TFIIIB Inibitori

I comuni inibitori di TFIIIB includono, a titolo esemplificativo, il triptolide CAS 38748-32-2, l'α-amenitina CAS 23109-05-9, il DRB CAS 53-85-0, l'actinomicina D CAS 50-76-0 e la camptoteina CAS 7689-03-4.

Gli inibitori chimici di TFIIIB mirano a vari aspetti del macchinario di trascrizione e dei processi cellulari correlati per ottenere l'inibizione. Il triptolide inibisce direttamente l'attività della RNA polimerasi II, cruciale per l'attività trascrizionale di TFIIIB, determinando una riduzione della sua funzione. Analogamente, l'α-Amanitina si lega e inibisce l'RNA polimerasi II, determinando un arresto della trascrizione da cui TFIIIB dipende. DRB, noto come 5,6-dicloro-1-β-D-ribofuranosilbenzimidazolo, agisce inibendo la fosforilazione dell'RNA polimerasi II, una modificazione post-traslazionale essenziale necessaria per l'allungamento della trascrizione, ostacolando così la funzione di TFIIIB. L'actinomicina D si intercala nel DNA, impedendo la formazione del complesso di trascrizione che include TFIIIB, mentre la camptoteina intrappola il complesso DNA-topoisomerasi I, impedendo così la progressione della trascrizione che coinvolge TFIIIB. Il flavopiridolo inibisce CDK9, parte del fattore positivo di allungamento della trascrizione b (P-TEFb), che a sua volta è necessario per la piena funzionalità di TFIIIB.

Ulteriori effetti inibitori su TFIIIB si ottengono con agenti che agiscono sulla topologia del DNA e sulla struttura della cromatina. ICRF-193 e ICRF-187 si legano entrambi alla DNA topoisomerasi II, un enzima che modula gli stati topologici del DNA, essenziale per la trascrizione da parte della RNA polimerasi II e di conseguenza per l'attività di TFIIIB. La leptomicina B interrompe l'esportazione nucleare legandosi all'exportina, determinando una diminuzione della disponibilità nucleare di alcuni fattori di trascrizione e riducendo potenzialmente l'attività di TFIIIB a causa di una concentrazione insufficiente di fattori di trascrizione. La cordycepina porta alla terminazione prematura della sintesi di mRNA, con conseguente riduzione dell'attività trascrizionale di TFIIIB. La tricostatina A inibisce le istone deacetilasi, causando cambiamenti nell'architettura della cromatina che possono portare a una riduzione dell'attività trascrizionale di TFIIIB. Infine, l'oxaliplatino forma addotti del DNA e legami incrociati tra i filamenti, ostacolando la progressione dell'RNA polimerasi II e quindi inibendo l'impegno trascrizionale di TFIIIB. Ciascuna di queste sostanze chimiche esercita il proprio effetto inibitorio attraverso interazioni distinte con il macchinario trascrizionale o il substrato di DNA, riducendo in ultima analisi la capacità funzionale di TFIIIB.