MAD1 Attivatori

I comuni attivatori di MAD1 includono, ma non solo, l'acido okadaico CAS 78111-17-8, il taxolo CAS 33069-62-4, il BI-D1870 CAS 501437-28-1, la calicolina A CAS 101932-71-2 e il bortezomib CAS 179324-69-7.

MAD1, o Mitotic Arrest Deficient 1, è un componente critico del checkpoint di assemblaggio del fuso (SAC), un meccanismo di sorveglianza che assicura un'accurata segregazione dei cromosomi durante la divisione cellulare. Dal punto di vista funzionale, MAD1 funge da mediatore chiave nel SAC, monitorando l'attacco dei microtubuli del fuso ai cinetocori, strutture proteiche specializzate sui cromosomi, essenziali per il corretto allineamento e segregazione dei cromosomi. Quando rileva la presenza di cinetocore non attaccate o attaccate in modo improprio, MAD1 subisce cambiamenti conformazionali che portano al reclutamento e all'attivazione di altri componenti della SAC, tra cui MAD2 e BUBR1. Attraverso le interazioni con queste proteine SAC, MAD1 orchestra l'assemblaggio dei complessi di checkpoint mitotico (MCC), che inibiscono l'attività del complesso anafasico/ciclosoma (APC/C), una ligasi di ubiquitina responsabile della degradazione dei principali regolatori del ciclo cellulare. Ritardando l'inizio dell'anafase fino a quando tutti i cromosomi non sono correttamente allineati sulla piastra di metafase, MAD1 assicura la fedeltà della segregazione cromosomica e frena l'accumulo di instabilità genomica, che è un segno distintivo del cancro.

L'attivazione di MAD1 è strettamente regolata da molteplici meccanismi che operano sia a livello trascrizionale che post-traduzionale. L'attivazione trascrizionale dell'espressione genica di MAD1 è controllata da fattori di trascrizione dipendenti dal ciclo cellulare e da vie di segnalazione che regolano l'attività di SAC in risposta a segnali mitotici e a danni al DNA. Inoltre, le modifiche post-traduzionali, tra cui la fosforilazione e l'ubiquitinazione, modulano l'attività e la localizzazione di MAD1 durante la mitosi. La fosforilazione di residui specifici all'interno di MAD1 da parte di chinasi come Aurora B e Mps1 regola la sua interazione con altri componenti della SAC e con i cinetocori, regolando così i tempi e la forza dell'attivazione della SAC. Inoltre, la degradazione mediata dall'ubiquitinazione di MAD1 dopo la soddisfazione della SAC contribuisce al silenziamento del checkpoint e all'uscita dalla mitosi. Gli intricati meccanismi di regolazione che regolano l'attivazione di MAD1 assicurano il preciso coordinamento della SAC, salvaguardando l'integrità del genoma e preservando la vitalità cellulare durante la divisione.