HCN3 Attivatori

Gli attivatori HCN3 più comuni includono, ma non solo, la forskolina CAS 66575-29-9, il milrinone CAS 78415-72-2, la cilostamide (OPC 3689) CAS 68550-75-4, l'IBMX CAS 28822-58-4 e lo ZD 7288 CAS 133059-99-1.

Gli attivatori di HCN3 consistono in una serie di composti chimici che potenziano l'attività funzionale dei canali HCN3, principalmente attraverso la modulazione dei livelli di nucleotidi ciclici intracellulari. La forskolina, stimolando direttamente l'adenilato ciclasi, aumenta i livelli di cAMP, che a sua volta attiva la PKA; la fosforilazione da parte della PKA aumenta la probabilità di apertura di HCN3, potenziando così la sua corrente pacemaker. Analogamente, il milrinone e la cilostamide, inibendo la fosfodiesterasi 3, impediscono la degradazione del cAMP, con conseguente fosforilazione mediata dalla PKA e aumento dell'attività dell'HCN3. L'IBMX, un altro inibitore della fosfodiesterasi, aumenta i livelli di cAMP in modo non selettivo, ottenendo lo stesso risultato. Al contrario, ZD7288, pur essendo tipicamente un inibitore, a certi dosaggi stabilizza HCN3 nello stato aperto, aumentando paradossalmente la sua corrente. Il nicorandil, agendo come donatore di ossido nitrico, può influenzare indirettamente l'attività di HCN3 attraverso le interazioni della via cGMP-cAMP. Il dibutirril-cAMP, un analogo stabile del cAMP, aggira la necessità di attivazione dell'adenilato ciclasi, attivando direttamente la PKA e potenziando l'attività dell'HCN3.

Vinpocetina, Sildenafil, SKF-94120, Rolipram e Anagrelide favoriscono l'aumento dei livelli di nucleotidi ciclici, anche se con meccanismi diversi. La vinpocetina inibisce la fosfodiesterasi 1, mentre il sildenafil si concentra sulla fosfodiesterasi 5, determinando in entrambi i casi un accumulo di cAMP e cGMP; questo accumulo può aumentare indirettamente l'attività dell'HCN3 attraverso la fosforilazione della PKA. SKF-94120 aumenta il cAMP direttamente, portando a un'analoga attivazione della PKA e alla successiva fosforilazione di HCN3, aumentando così la sua efficacia pacemaker. Il Rolipram, con la sua specificità per la fosfodiesterasi 4, aumenta il cAMP nel cervello, potenziando l'attività dell'HCN3 nella segnalazione neuronale attraverso la PKA. L'anagrelide, un altro inibitore della fosfodiesterasi 3, aumenta i livelli di cAMP e attiva la PKA, culminando nell'aumento dell'attività del canale HCN3. Nel complesso, questi composti potenziano l'attività funzionale dell'HCN3 convergendo sull'asse di segnalazione cAMP-PKA e garantendo la fosforilazione e l'attivazione dei canali HCN3, cruciali per il loro ruolo nella ritmicità cardiaca e neuronale, senza alterarne i livelli di espressione.