E(z) Attivatori

Gli attivatori E(z) comuni includono, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, Ademetionina CAS 29908-03-0, Methylstat CAS 1310877-95-2, Dynamin Inhibitor I, Dynasore CAS 304448-55-3, BIX01294 cloridrato CAS 1392399-03-9 e Parthenolide CAS 20554-84-1.

Gli attivatori di E(z) sono un gruppo eterogeneo di composti chimici che servono a potenziare la funzione di istone metiltransferasi di E(z), che è un componente critico del complesso repressivo di Polycomb 2 (PRC2) responsabile della trimetilazione della lisina 27 sull'istone H3, un marchio epigenetico chiave per il silenziamento genico. La S-Adenosilmetionina è un attivatore diretto, che fornisce i gruppi metilici che E(z) trasferisce agli istoni, mentre l'inibitore dell'idrolasi SAH e la 3-Deazaneplanocina A aumentano i livelli di questo donatore di metile all'interno delle cellule, incrementando così l'attività di E(z). Methylstat, inibendo la rimozione dei gruppi metilici dagli istoni, aumenta efficacemente la permanenza della metilazione mediata da E(z). Analogamente, DZNep, riducendo l'H3K27 trimetilato, aumenta la richiesta funzionale dell'attività di E(z) per mantenere gli stati cromatinici repressivi. BIX-01294 e Chaetocin, inibendo altre metiltransferasi istoniche come G9a e SUV39H1, possono causare un aumento compensativo dell'attività di E(z) per ripristinare l'equilibrio epigenetico.

Per aumentare ulteriormente l'influenza di E(z), la partenolide e il disulfiram modulano le vie trascrizionali e metaboliche che possono influire sulla funzione di E(z). Il partenolide altera le reti trascrizionali che possono upregolare i geni coinvolti nel complesso PRC2, mentre l'influenza del disulfiram sull'aldeide deidrogenasi può influire sui livelli di acetil-CoA, favorendo così indirettamente l'attività di metilazione di E(z) rispetto all'acetilazione delle code degli istoni. L'RG108, inibendo la metilazione del DNA, potrebbe creare la necessità di una maggiore metilazione degli istoni da parte di E(z) come meccanismo di compensazione per la repressione genica. L'acido anacardico altera l'equilibrio tra acetilazione e metilazione, potenzialmente rafforzando il ruolo di E(z) nell'aggiunta di marcature repressive. Infine, UNC1999, pur essendo un inibitore selettivo di EZH1/EZH2, potrebbe paradossalmente potenziare l'attività di E(z) attraverso complessi cicli di feedback all'interno della cellula che regolano l'omeostasi degli stati epigenetici. Collettivamente, questi attivatori chimici, influenzando l'intricata rete di regolazione epigenetica, garantiscono l'amplificazione del ruolo di E(z) nel mantenere il silenziamento genico in tutto il genoma.