CTPS Inibitori

I comuni inibitori della CTPS includono, ma non solo, l'acivicina CAS 42228-92-2, il β-lapachone CAS 4707-32-8, la ribavirina CAS 36791-04-5, la 2'-deossi-2',2'-difluorocitidina CAS 95058-81-4 e la clofarabina CAS 123318-82-1.

Gli inibitori chimici della CTP sintasi (CTPS) impiegano diverse tattiche biochimiche per impedire la capacità dell'enzima di sintetizzare la citidina trifosfato (CTP). L'acivicina funziona legandosi covalentemente al sito attivo della CTPS, bloccando di fatto la donazione dell'azoto amidico dalla glutammina, essenziale per la sintesi della CTP. Analogamente, il DON, o 6-Diazo-5-osso-L-norleucina, agisce come analogo della glutammina, inibendo competitivamente l'enzima impedendo al normale substrato di accedere al sito attivo. La 3-Deazauridina utilizza un approccio diverso agendo come analogo della pirimidina; compete con i substrati naturali dell'enzima, portando alla sua incorporazione nell'RNA e all'interruzione della funzione del CTPS. Il beta-lapachone introduce uno stress ossidativo su CTPS attraverso cicli redox, generando specie reattive dell'ossigeno che compromettono la struttura e la funzionalità dell'enzima.

A complicare ulteriormente il panorama enzimatico, la ribavirina trifosfato compete con la CTP per l'incorporazione nell'RNA, alterando i meccanismi di feedback che regolano tipicamente l'attività del CTPS. La ciclopentenilcitosina, un analogo della citidina, esaurisce i pool intracellulari di CTP inibendo direttamente il CTPS. La gemcitabina e la clofarabina, entrambi analoghi dei nucleosidi, influenzano indirettamente il CTPS inibendo la ribonucleotide reduttasi, con conseguente diminuzione dei pool di deossicitidina trifosfato (dCTP) e conseguente alterazione dell'equilibrio nucleotidico e della regolazione del CTPS. Anche la 6-tioguanina, incorporata nel DNA e nell'RNA, influisce sull'equilibrio dei pool nucleotidici, influenzando così l'attività del CTPS. L'N-(fosfonacetil)-L-aspartato (PALA) colpisce il CTPS imitando l'aspartato per competere con il dominio aspartato transcarbamoilasi dell'enzima, mentre l'azaserina ostacola l'enzima antagonizzando la glutammina. Infine, la tiazofurina si metabolizza in un composto che inibisce un altro enzima della via di sintesi dei nucleotidi, che porta a una diminuzione dei nucleotidi di guanina, influenzando così indirettamente l'attività del CTPS attraverso squilibri del pool di nucleotidi.