CHCHD5 Attivatori

Gli attivatori CHCHD5 più comuni includono, ma non solo, il S-Nitrosoglutatione (GSNO) CAS 57564-91-7, lo Zaprinast (M&B 22948) CAS 37762-06-4, l'YC-1 CAS 170632-47-0, il Forskolin CAS 66575-29-9 e l'IBMX CAS 28822-58-4.

Gli attivatori chimici di CHCHD5 funzionano attraverso varie cascate di segnalazione intracellulare per modulare la sua attività. S-nitrosoglutatione, YC-1 e Zaprinast hanno in comune l'aumento dei livelli intracellulari di cGMP. L'S-nitrosoglutatione agisce come donatore di ossido nitrico, potenziando l'attività della guanililciclasi solubile che sintetizza il cGMP. YC-1 amplifica questo effetto sensibilizzando la guanilil ciclasi all'ossido nitrico, aumentando ulteriormente la produzione di cGMP. Zaprinast prolunga la presenza di cGMP nella cellula inibendo la sua degradazione attraverso la fosfodiesterasi 5. L'aumento dei livelli di cGMP attiva la protein chinasi G (PKG) che, una volta attivata, può fosforilare il CHCHD5, determinandone l'attivazione funzionale. Analogamente, la forskolina aumenta i livelli di cAMP intracellulare stimolando direttamente l'adenilil ciclasi. L'aumento del cAMP attiva la protein chinasi A (PKA), che può indirizzare la fosforilazione di CHCHD5 se è un substrato della PKA. Anche l'IBMX e la vinpocetina contribuiscono all'aumento dei livelli di cAMP e cGMP, sebbene con un meccanismo diverso. L'IBMX inibisce un'ampia gamma di fosfodiesterasi, mentre la vinpocetina inibisce selettivamente la PDE1; entrambi determinano un aumento delle concentrazioni di cAMP e cGMP e la successiva attivazione di PKA e PKG, che porta alla fosforilazione di CHCHD5.

La segnalazione del calcio è un'altra via attraverso la quale può avvenire l'attivazione di CHCHD5. Ionomicina e A23187 sono ionofori di calcio che aumentano i livelli di calcio intracellulare. Questo aumento di calcio può attivare chinasi calmodulina-dipendenti in grado di fosforilare CHCHD5. La tapsigargina agisce indirettamente inibendo la pompa SERCA, determinando un aumento dei livelli di calcio citosolico, che analogamente attiva le chinasi calcio-dipendenti che possono bersagliare CHCHD5. Inoltre, l'anisomicina attiva le protein chinasi attivate dallo stress, come JNK, che possono portare alla fosforilazione a valle di CHCHD5. Il forbolo 12-miristato 13-acetato (PMA) agisce attraverso una via diversa, attivando la proteina chinasi C (PKC), che fosforila una serie di proteine, tra cui potenzialmente CHCHD5, se è tra i suoi substrati. Infine, il dibutirril-cAMP, un analogo del cAMP che si diffonde facilmente nelle cellule, attiva direttamente la PKA, promuovendo così la fosforilazione e l'attivazione di CHCHD5. Ogni sostanza chimica, attraverso un meccanismo unico, modula le vie di segnalazione che convergono verso la fosforilazione e la successiva attivazione di CHCHD5.