C9orf134 Attivatori

Gli attivatori C9orf134 più comuni includono, a titolo esemplificativo, la forskolina CAS 66575-29-9, la ionomicina CAS 56092-82-1, il PMA CAS 16561-29-8, l'acido okadaico CAS 78111-17-8 e la (-)-epigallocatechina gallato CAS 989-51-5.

Gli attivatori chimici di C9orf134 impiegano vari meccanismi molecolari per migliorare il suo stato di fosforilazione, portando infine alla sua attivazione. La forskolina, grazie alla sua capacità di attivare l'adenilato ciclasi, aumenta i livelli intracellulari di cAMP. L'aumento del cAMP attiva la protein chinasi A (PKA), nota per la fosforilazione di residui di serina e treonina su proteine specifiche, tra cui C9orf134. Analogamente, anche l'AMP ciclico dibutilico (dbcAMP), un analogo sintetico del cAMP, attiva la PKA, facilitando la fosforilazione e la conseguente attivazione di C9orf134. Il forbolo 12-miristato 13-acetato (PMA), invece, stimola direttamente la protein chinasi C (PKC), che fosforila un'ampia gamma di proteine. L'attivazione della PKC da parte del PMA può portare alla fosforilazione di C9orf134. Il 4-forbol 12,13-didecanoato, un altro attivatore della PKC, funziona in modo simile alla PMA, promuovendo la fosforilazione e l'attivazione di C9orf134.

La ionomicina agisce aumentando i livelli di calcio intracellulare, che attiva le protein chinasi calcio-dipendenti in grado di fosforilare C9orf134. La tapsigargina segue un percorso correlato inibendo le pompe del calcio SERCA, aumentando così i livelli di calcio citosolico e attivando le chinasi calcio-dipendenti che possono bersagliare C9orf134. Anche lo zinco piritione aumenta il calcio intracellulare, ma attraverso la mobilitazione delle riserve interne, favorendo l'attivazione di vie calcio-dipendenti che fosforilano C9orf134. L'anisomicina stimola la via MAPK/ERK, una cascata che culmina nell'attivazione di chinasi in grado di fosforilare C9orf134. L'epigallocatechina gallato (EGCG) influenza diverse chinasi e vie di segnalazione, portando potenzialmente all'attivazione di C9orf134 attraverso la fosforilazione. Infine, l'acido okadaico e la caliculina A inibiscono le fosfatasi proteiche 1 e 2A, determinando un aumento dello stato fosforilato delle proteine, tra cui C9orf134, a causa della ridotta de-fosforilazione, mantenendo così C9orf134 in uno stato attivo. La bisindolilmaleimide I, sebbene sia principalmente un inibitore della PKC, in determinate condizioni può paradossalmente attivare specifiche isoforme di PKC, che potrebbero contribuire alla fosforilazione e all'attivazione di C9orf134.