Atg4D Attivatori

I comuni attivatori di Atg4D includono, a titolo esemplificativo, il litio CAS 7439-93-2, la rapamicina CAS 53123-88-9, l'inibitore IX di GSK-3 CAS 667463-62-9, il D-(+)-Trealosio anidro CAS 99-20-7 e la Torina 1 CAS 1222998-36-8.

Gli ATG4D possono essere classificati in base alle loro modalità d'azione, che in ultima analisi convergono sul processo di autofagia, una via di degradazione cellulare. Il cloruro di litio, SB 216763 e 6-BIO condividono un meccanismo comune di attivazione dell'autofagia attraverso l'inibizione della glicogeno sintasi chinasi 3 (GSK-3). Questa inibizione è nota per alleviare la soppressione delle vie dell'autofagia, facilitando così l'impegno di ATG4D nel suo ruolo di processare la proteina associata ai microtubuli 1A/1B-catena di luce 3 (LC3) - un passaggio critico nella formazione degli autofagosomi. Analogamente, il trealosio agisce per attivare l'autofagia, anche se attraverso un meccanismo indipendente da mTOR. La sua azione unica può portare all'attivazione di ATG4D promuovendo l'assemblaggio di autofagosomi, necessari per il flusso autofagico. La spermidina contribuisce a questa processione attraverso l'inibizione dell'acetiltransferasi, che è un'altra via per stimolare il macchinario autofagico, impegnando successivamente ATG4D nella sua funzione proteolitica.

La rapamicina, la torina 1, l'AICAR, la metformina e il salicilato avviano l'attivazione di ATG4D attraverso un diverso aspetto della rete di regolazione dell'autofagia. La rapamicina e la torina 1 esercitano il loro effetto inibendo direttamente mTOR, un regolatore centrale della crescita e del metabolismo cellulare che regola negativamente l'autofagia. L'inibizione di mTOR porta all'attivazione della via dell'autofagia, rendendo necessaria l'azione proteolitica di ATG4D. L'AICAR e la metformina attivano l'AMP-activated protein kinase (AMPK), che a sua volta può avviare il processo autofagico. Anche il salicilato attiva l'AMPK, ma lo fa in modo diverso da AICAR e metformina. La conseguente attivazione dell'autofagia da parte di queste sostanze chimiche garantisce il coinvolgimento di ATG4D nella maturazione degli autofagosomi. Infine, la nicotinamide e il resveratrolo modulano le sirtuine, una famiglia di proteine implicate nella salute cellulare, che possono portare all'induzione dell'autofagia e alla successiva attivazione di ATG4D, mostrando le diverse vie di segnalazione cellulare che convergono sul processo di autofagia e sull'attivazione di ATG4D.