Les activateurs chimiques de ZNHIT2 comprennent une gamme de composés qui peuvent induire une activation par le biais de diverses voies de signalisation intracellulaires. Le phorbol 12-myristate 13-acétate est l'un de ces activateurs qui cible la protéine kinase C (PKC). L'activation de la PKC entraîne la phosphorylation d'une myriade de protéines dans la cellule, dont ZNHIT2. Cette phosphorylation peut modifier la fonction et l'activité de ZNHIT2. De même, la forskoline agit en augmentant les niveaux d'AMPc intracellulaire, ce qui active la protéine kinase A (PKA). La PKA peut alors catalyser la phosphorylation de ZNHIT2, favorisant ainsi son activation. L'ionomycine agit en augmentant les niveaux de calcium intracellulaire, ce qui peut activer une cascade de kinases dépendantes du calcium. Ces kinases ont la capacité de phosphoryler ZNHIT2, ce qui peut conduire à son activation. La thapsigargin augmente également les niveaux de calcium cytosolique, selon un mécanisme similaire à celui de l'ionomycine, ce qui pourrait entraîner l'activation de ZNHIT2.
D'autres activateurs chimiques sont la caliculine A et l'acide okadaïque, qui inhibent tous deux les protéines phosphatases. Cette inhibition peut conduire à un état phosphorylé durable des protéines, y compris ZNHIT2, ce qui maintient son état actif. L'anisomycine active les protéines kinases activées par le stress qui peuvent phosphoryler ZNHIT2, l'activant ainsi. La staurosporine, bien qu'elle soit typiquement un inhibiteur de kinase, s'est avérée activer la PKC dans certains contextes, ce qui peut conduire à l'activation de ZNHIT2. Le bisindolylmaléimide I active également la PKC de manière spécifique, qui peut alors phosphoryler et activer ZNHIT2. Le dibutyryl-cAMP, un analogue synthétique de l'AMPc, active la PKA et peut conduire à la phosphorylation et à l'activation conséquente de ZNHIT2. Le H-89, un composé connu pour inhiber la PKA, peut paradoxalement conduire à une activation compensatoire de la PKA, qui peut à son tour activer ZNHIT2. Enfin, le gallate d'épigallocatéchine (EGCG) peut influencer les voies de signalisation des kinases et entraîner l'activation de ZNHIT2, bien qu'il soit principalement connu comme un inhibiteur de kinases.
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