Inhibiteurs USP50

Les inhibiteurs USP50 courants comprennent, sans s'y limiter, E-64 CAS 66701-25-5, Lactacystine CAS 133343-34-7, N-Ethylmaleimide CAS 128-53-0, l'inhibiteur de l'ubiquitine E1, PYR-41 CAS 418805-02-4 et IU1 CAS 314245-33-5.

Les inhibiteurs chimiques de l'USP50 agissent par divers mécanismes pour empêcher la protéine de traiter les substrats ubiquités. L'E-64 est un inhibiteur puissant et irréversible qui se lie de manière covalente au résidu cystéine du site actif de l'USP50, bloquant ainsi son activité de protéase. De même, le N-Ethylmaléimide cible les groupes thiol des résidus cystéine du site actif, les modifiant et empêchant le processus de désubiquitination. Une autre approche pour inhiber l'USP50 consiste à restreindre son accès aux protéines marquées à l'ubiquitine. L'ubistatine A y parvient en liant des parties d'ubiquitine sur les substrats, ce qui inhibe le clivage de l'ubiquitine de ces protéines par l'USP50. PYR-41 inhibe l'enzyme E1 activant l'ubiquitine, ce qui réduit la conjugaison de l'ubiquitine et la disponibilité des substrats pour l'USP50, limitant ainsi sa fonction. VLX1570 et b-AP15 agissent tous deux en inhibant les déubiquitinases protéasomales, provoquant une accumulation de protéines polyubiquitinées qui saturent l'USP50 en raison d'une inhibition compétitive.

Toujours sur le thème de l'inhibition compétitive, HBX 19818 et NSC697923 inhibent respectivement l'USP7 et l'USP47. L'inhibition de ces enzymes de déubiquitination entraîne une augmentation de la concentration de protéines conjuguées à l'ubiquitine, qui entre en compétition avec l'USP50 pour les substrats. Le P5091, bien que sélectif pour l'USP7 et l'USP47, contribue également à une inhibition fonctionnelle indirecte de l'USP50 d'une manière similaire. L'inhibition de ces DUB entraîne une accumulation de protéines ubiquitinées qui pourraient submerger l'USP50, limitant ainsi son activité. IU1, en ciblant USP14, empêche le désassemblage des chaînes d'ubiquitine, augmentant ainsi la charge de protéines ubiquitinées et limitant indirectement la capacité d'USP50 à fonctionner efficacement. Enfin, WP1130 perturbe les enzymes de désubiquitinisation, dont USP50, en favorisant leur dégradation, ce qui entraîne l'accumulation de substrats ubiquitinés qui peuvent inhiber USP50 par le biais d'interactions compétitives.