UGT2A1 Activateurs

Les activateurs UGT2A1 courants comprennent, entre autres, l'acide clofibrique CAS 882-09-7, la rifampicine CAS 13292-46-1, la dexaméthasone CAS 50-02-2, l'oltipraz CAS 64224-21-1 et le D,L-Sulforaphane CAS 4478-93-7.

Les activateurs de l'UGT2A1 englobent une variété d'entités chimiques qui augmentent l'expression et l'activité fonctionnelle de l'enzyme par le biais de plusieurs voies moléculaires distinctes. Ces activateurs peuvent être classés en fonction de leur mode d'interaction avec les récepteurs cellulaires et de leurs effets transcriptionnels sur le gène UGT2A1. Certains composés, comme le phénobarbital et la rifampicine, fonctionnent par l'activation de récepteurs nucléaires tels que CAR et PXR, respectivement. Ces récepteurs, après fixation du ligand, se transloquent dans le noyau et se lient à des éléments de réponse spécifiques dans la région promotrice du gène UGT2A1, augmentant ainsi sa transcription. De même, l'indole-3-carbinol exerce ses effets par l'activation de l'AHR qui, après s'être liée à ses ligands, se dimérise et se déplace vers le noyau pour interagir avec les éléments sensibles à l'AHR, ce qui entraîne une augmentation de l'expression du gène de l'UGT2A1. La dexaméthasone agit par un mécanisme comparable en engageant le récepteur des glucocorticoïdes qui, après activation, interagit avec les éléments de réponse aux glucocorticoïdes pour augmenter l'expression du gène.

En revanche, d'autres activateurs de l'UGT2A1 exercent leurs effets en déclenchant d'abord des voies de signalisation secondaires qui aboutissent à l'activation transcriptionnelle de l'enzyme. Des composés comme l'oltipraz, le sulforaphane et l'andrographolide activent principalement la voie Nrf2. Lors de son activation, Nrf2 se dissocie de son inhibiteur Keap1, se déplace vers le noyau et se lie aux éléments de réponse aux antioxydants (ARE) situés dans le promoteur de l'UGT2A1. Cette liaison favorise la transcription de l'UGT2A1, facilitant ainsi le rôle de l'enzyme dans le processus de détoxification. En outre, l'acide clofibrique, par son rôle d'agoniste des PPAR, module indirectement l'activité de l'UGT2A1 en renforçant la transcription des gènes répondant aux PPAR, dont ceux qui codent pour les enzymes UGT.