Inhibiteurs SLX1A/B_SLX1

Les inhibiteurs courants de SLX1A/B_SLX1 comprennent, entre autres, la camptothécine CAS 7689-03-4, l'étoposide (VP-16) CAS 33419-42-0, la mitomycine C CAS 50-07-7, l'hydroxyurée CAS 127-07-1 et le cisplatine CAS 15663-27-1.

La camptothécine et l'étoposide sont des inhibiteurs de la topoisomérase qui introduisent des cassures dans l'ADN. Ces cassures deviennent les lésions que le complexe SLX1A/B_SLX1 est recruté pour réparer. La fréquence accrue de ces lésions peut saturer la capacité de réparation de la cellule, entraînant une inhibition indirecte du complexe qui se retrouve submergé par le substrat. De même, la mitomycine C et le cisplatine, en formant respectivement des liaisons transversales et des adduits à l'ADN, imposent également un lourd fardeau au système de réparation de l'ADN. La fonction du complexe est indirectement entravée car il s'efforce de répondre à la demande de réparation, ce qui peut perturber le cycle cellulaire normal et entraîner la mort de la cellule si les dommages sont irréparables. D'autres inhibiteurs, comme l'hydroxyurée, réduisent la disponibilité des désoxynucléotides triphosphates (dNTP), les éléments constitutifs de l'ADN, en inhibant la ribonucléotide réductase. Cette limitation peut indirectement affecter le complexe SLX1A/B_SLX1 car la synthèse de l'ADN pendant la réparation est compromise. De même, l'aphidicoline, en bloquant l'activité de l'ADN polymérase, entraîne un stress de réplication et l'accumulation de fourches de réplication bloquées, qui sont des substrats pour le complexe SLX1A/B_SLX1. Le retard qui en résulte peut épuiser la capacité de réparation du complexe.

Les inhibiteurs qui ciblent des molécules de signalisation clés dans la réponse aux dommages de l'ADN, comme l'inhibiteur de l'ATR VE-821 et le KU-55933, qui inhibe la kinase ATM, perturbent les mécanismes de régulation finement ajustés qui coordonnent la réparation de l'ADN. Ces perturbations peuvent indirectement affecter le complexe SLX1A/B_SLX1 en modifiant son recrutement ou son activité en réponse aux dommages. NU7441, un inhibiteur de DNA-PKcs, et Mirin, un inhibiteur de MRE11, affectent les voies qui se croisent avec celles qui nécessitent le complexe SLX1A/B_SLX1, modulant ainsi son activité par des changements dans la dynamique des voies. Enfin, B02, un inhibiteur de RAD51, entrave l'une des protéines clés impliquées dans la recombinaison homologue, un processus dans lequel le complexe SLX1A/B_SLX1 est également impliqué. Cette inhibition peut entraîner une augmentation de la charge de travail de réparation de l'ADN pour le complexe, ce qui conduit à nouveau à une forme indirecte d'inhibition, le complexe étant confronté à un nombre écrasant de substrats.