Inhibiteurs Sec62

Les inhibiteurs courants de Sec62 comprennent, sans s'y limiter, la Thapsigargin CAS 67526-95-8, la Tunicamycine CAS 11089-65-9, l'Eeyarestatine I CAS 412960-54-4, la Brefeldine A CAS 20350-15-6 et le MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6.

Les inhibiteurs chimiques de la Sec62 peuvent perturber sa fonction par divers mécanismes liés aux processus de synthèse et de translocation des protéines du réticulum endoplasmique (RE). La thapsigargin et l'acide cyclopiazonique sont deux de ces inhibiteurs qui ciblent les ATPases Ca2+ du réticulum sarcoplasmique/endoplasmique (SERCA), entraînant un dérèglement de l'homéostasie calcique. Cette augmentation de la concentration de calcium cytosolique peut avoir un impact négatif sur les processus dépendant du calcium, y compris ceux dont dépend la Sec62 pour la translocation post-traductionnelle dans le RE. De même, le gossypol induit un stress du RE, qui peut à son tour altérer le fonctionnement de Sec62 en surchargeant son mécanisme de translocation des protéines. Le salubrinal, quant à lui, inhibe la déphosphorylation de l'eIF2α, ce qui entraîne une réduction de la synthèse globale des protéines, limitant ainsi la disponibilité des polypeptides naissants que Sec62 peut transloquer dans la lumière du RE.

L'eeyarestatine I et son dérivé, l'EerI, perturbent la voie de dégradation associée au RE (ERAD) en ciblant l'ATPase p97 et les activités de déubiquitination associées. Comme Sec62 joue un rôle dans la voie ERAD en transloquant les protéines mal repliées du RE vers le cytosol, sa fonction est compromise lorsque la voie ERAD est inhibée. La Brefeldine A entrave également l'activité de Sec62 en perturbant le transport entre le RE et l'appareil de Golgi. Ceci est réalisé par l'inhibition du facteur d'ADP-ribosylation (ARF), qui est essentiel au maintien de la voie sécrétoire dont dépend partiellement la Sec62. Le Suberoylanilide Hydroxamic Acid (SAHA) exacerbe cet effet en augmentant le mauvais repliement des protéines dans le RE, ce qui peut indirectement inhiber la fonction de Sec62 en ajoutant un stress au processus de translocation des protéines. Enfin, Ceapin-A7 cible l'ATF6, qui est impliqué dans la réponse au stress du RE, et en inhibant ce facteur de transcription, il peut réduire le rôle de Sec62 dans la gestion du stress du RE. Le mécanisme de blocage de la glycosylation liée à l'azote de la tunicamycine contribue également à perturber la fonction de Sec62, car l'état de la glycosylation peut affecter les processus de translocation des protéines dans lesquels Sec62 est impliqué. Le MG-132 aggrave les effets de ces inhibiteurs en provoquant l'accumulation de protéines polyubiquitinées, ce qui entraîne un stress durable du RE et une surcharge du système que Sec62 est censé gérer.