Rpn11 Activateurs

Les activateurs Rpn11 courants comprennent, entre autres, le MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, l'époxomicine CAS 134381-21-8, l'IU1 CAS 314245-33-5, le bortézomib CAS 179324-69-7 et le MLN 4924 CAS 905579-51-3.

Les activateurs de Rpn11 sont un ensemble diversifié de composés chimiques qui renforcent indirectement la fonction de déubiquitination (DUB) de Rpn11 par la modulation de l'activité du protéasome et de la dynamique du système ubiquitine-protéasome. Des composés comme le MG132, l'époxomicine, la lactacystine et sa forme active Clasto-Lactacystine β-lactone, ainsi que le bortézomib et son analogue Velcade, le carfilzomib et l'oprozomib, activateurs de la fonction Rpn11, comprennent un ensemble de composés chimiques qui, bien qu'ils n'agissent pas directement sur le Rpn11, créent un environnement cellulaire qui nécessite ou renforce son activité de désubiquitinisation. Des composés tels que le MG132 et la lactacystine, ainsi que leurs dérivés respectifs, la Clasto-Lactacystine β-lactone et le Velcade (autre nom du bortézomib), inhibent le protéasome, ce qui entraîne une accumulation de protéines ubiquitinées. Cette accumulation augmente les substrats disponibles pour Rpn11, renforçant ainsi indirectement son activité DUB lorsqu'elle traite et élimine les moitiés d'ubiquitine en préparation de la dégradation protéolytique. De même, l'époxomicine et le carfilzomib, en inhibant de manière sélective et irréversible le protéasome, provoquent une augmentation des substrats ubiquitinés, ce qui pourrait stimuler Rpn11 pour répondre à la demande accrue de désubiquitination. L'acide bétulinique perturbe la fonction du protéasome de la même manière, ce qui implique une augmentation potentielle de l'activité de Rpn11 due à l'accumulation de substrats.

Une autre activation indirecte de Rpn11 est suggérée par l'action de l'IU1, du MLN4924 et du Pyr-41, qui ciblent d'autres composants du système ubiquitine-protéasome. L'IU1, en inhibant l'activité DUB de l'UCHL5, peut conduire à une augmentation compensatoire de la fonction de Rpn11 lorsque la cellule cherche à maintenir l'équilibre protéostatique. MLN4924 inhibe l'enzyme activatrice NEDD8, affectant l'activité de l'ubiquitine ligase cullin-RING, ce qui pourrait entraîner une modification de la dynamique d'ubiquitination et une augmentation conséquente de l'activité de traitement de Rpn11. Le pyr-41, en inhibant de manière irréversible l'enzyme E1 activant l'ubiquitine, entraîne une accumulation de protéines ubiquitinées, ce qui nécessiterait également une désubiquitination médiée par Rpn11. Collectivement, ces produits chimiques, en influençant divers composants et points de contrôle au sein de la voie ubiquitine-protéasome, créent un contexte cellulaire qui nécessite indirectement une activité accrue de Rpn11.