Inhibiteurs RNF214

Les inhibiteurs courants du RNF214 comprennent, entre autres, le MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, la lactacystine CAS 133343-34-7, l'époxomicine CAS 134381-21-8, le bortézomib CAS 179324-69-7 et le carfilzomib CAS 868540-17-4.

Les inhibiteurs chimiques de RNF214 peuvent agir par différents mécanismes pour entraver sa fonction, principalement en perturbant la voie ubiquitine-protéasome. Le MG-132, la lactacystine, l'époxomicine, le bortézomib et le carfilzomib sont des inhibiteurs du protéasome qui stoppent la dégradation des protéines ubiquitinées. Le protéasome étant responsable de la dégradation de ces molécules marquées, son inhibition par ces produits chimiques entraîne l'accumulation de protéines normalement destinées à être détruites. Cette accumulation peut séquestrer RNF214 dans des complexes non fonctionnels ou dépasser sa capacité enzymatique, puisqu'il dépend de l'activité du protéasome pour le bon renouvellement de ses substrats. De même, la Clasto-Lactacystine β-lactone, en tant que précurseur de la Lactacystine, partage le même mode d'action, conduisant à la stabilisation des substrats de RNF214 et entravant la fonction normale de RNF214.

D'autre part, le MLN4924 perturbe l'enzyme activatrice NEDD8, perturbant le processus de néddylation qui est crucial pour le fonctionnement du système ubiquitine-protéasome. Cela peut affecter indirectement RNF214 en interférant avec le traitement des substrats. PYR-41 cible le processus d'ubiquitination en amont en inhibant l'enzyme activatrice d'ubiquitine E1, ce qui entraîne une réduction de l'ubiquitination dans la cellule, qui pourrait diminuer l'activité de RNF214 en raison d'une plus faible disponibilité des substrats ubiquitinés. IU1 et HBX 19818 inhibent des déubiquitinases spécifiques, USP14 et USP7 respectivement, qui éliminent normalement l'ubiquitine des protéines, ce qui pourrait entraîner une modification de la dynamique de l'ubiquitine et remettre en question le rôle de RNF214 dans la reconnaissance et l'ubiquitination des substrats. Enfin, l'ubistatine A et le NSC 632839 inhibent la liaison de l'ubiquitine au protéasome et aux multiples enzymes de désubiquitinisation, respectivement, ce qui entraîne une augmentation des niveaux de protéines ubiquitinées.