Inhibiteurs RASA4

Les inhibiteurs courants de RASA4 comprennent, entre autres, le sel de trifluoroacétate de FTI-277 CAS 170006-73-2 (base libre), le GGTI 298 CAS 1217457-86-7, le Lonafarnib CAS 193275-84-2, le Tipifarnib CAS 192185-72-1 et l'acide zolédronique anhydre CAS 118072-93-8.

Les inhibiteurs chimiques de RASA4 ciblent principalement le traitement post-traductionnel et la localisation des protéines RAS, qui sont essentiels au rôle de RASA4 dans l'activation de ces protéines. Les inhibiteurs de la farnésyltransférase, tels que le lonafarnib, le salirasib, le tipifarnib, la manumycine A et le BMS-214662, agissent en empêchant la farnésylation des protéines RAS. Cette addition enzymatique d'un groupe farnésyl est cruciale pour la bonne association membranaire et l'activation subséquente des RAS. En perturbant ce processus, ces inhibiteurs réduisent la disponibilité des protéines RAS correctement localisées et matures, qui sont les substrats de l'activité activatrice de la GTPase de RASA4. Par conséquent, RASA4 se retrouve sans ses cibles primaires, ce qui entraîne une diminution de l'activation de la signalisation RAS médiée par RASA4.

Outre les inhibiteurs de la farnésyltransférase, des composés comme le GGTI-298 et le L-778123 inhibent également la fonction du RAS en ciblant la géranylgeranyltransférase, une autre enzyme responsable de la localisation de la protéine RAS. En empêchant le RAS d'être correctement localisé à la membrane plasmique, ces inhibiteurs réduisent indirectement l'efficacité de RASA4. De plus, l'acide zolédronique contribue indirectement à cette inhibition en ciblant la farnésyl diphosphate synthase, une enzyme en amont dans la voie de biosynthèse des groupes farnésyl et géranylgéranyl, affectant ainsi la modification post-traductionnelle des protéines RAS. D'autre part, les inhibiteurs de la MEK, tels que le PD 0325901 et le Cobimetinib, agissent en aval du RAS et du RASA4. En bloquant la MEK, ces inhibiteurs interrompent la cascade de signalisation RAS/MAPK, ce qui peut diminuer la demande fonctionnelle de l'activité de RASA4. Cela peut conduire à une réduction de l'activation du RAS médiée par RASA4 en raison d'une moindre nécessité de sa fonction GAP dans le processus de transduction du signal.