Inhibiteurs PPC Synthetase

Les inhibiteurs courants de la PPC-synthétase comprennent, entre autres, le méthotrexate CAS 59-05-2, l'aminoptérine CAS 54-62-6, le pemetrexed disodique CAS 150399-23-8, le fluorouracil CAS 51-21-8 et la 6-mercaptopurine CAS 50-44-2.

Les inhibiteurs chimiques de la phosphoribosyl pyrophosphate synthétase (PPCS) peuvent exercer leurs effets inhibiteurs par divers mécanismes biochimiques, principalement en influençant la disponibilité des substrats nécessaires à la fonction de l'enzyme. Le méthotrexate et l'aminoptérine, en tant qu'analogues du folate, interfèrent avec la dihydrofolate réductase (DHFR), une enzyme essentielle au maintien du pool de tétrahydrofolate. Ce pool est crucial pour la synthèse des nucléotides puriques, qui servent de substrats à la PPCS. Par conséquent, l'activité de la PPCS est réduite en raison d'un déficit de substrat. De même, le pemetrexed agit en inhibant plusieurs enzymes dépendantes des folates, dont le DHFR, ce qui entraîne une diminution des nucléotides puriques et affecte indirectement l'activité de la PPCS.

En ce qui concerne les analogues de la purine, la 6-Mercaptopurine et son promédicament l'Azathioprine, après activation métabolique, s'incorporent dans les acides nucléiques et perturbent la synthèse de la purine par rétro-inhibition. Cette perturbation entraîne une réduction du pool de nucléotides puriques, qui sont des substrats de la PPCS, diminuant ainsi son activité. Le mycophénolate mofétil et la ribavirine ciblent tous deux l'inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH), une enzyme impliquée dans la synthèse des nucléotides de guanine. En inhibant l'IMPDH, ces médicaments épuisent les nucléotides de guanine, limitant la disponibilité des substrats pour la PPCS et diminuant ainsi sa fonction. L'hydroxyurée adopte une approche différente en ciblant la ribonucléotide réductase, ce qui entraîne une réduction du pool de désoxyribonucléotides, qui sont également des substrats pour la PPCS, conduisant à une inhibition indirecte de l'enzyme. Enfin, les analogues nucléosidiques tels que la Clofarabine et la Fludarabine sont phosphorylés en formes actives qui inhibent l'ADN polymérase et la ribonucléotide réductase, entraînant une diminution du pool de désoxyribonucléotides. De même, la Cladribine est phosphorylée et incorporée dans l'ADN, ce qui peut conduire à l'inhibition de la PPCS en réduisant la disponibilité du substrat nucléotidique. Tous ces agents, par leurs voies biochimiques distinctes, convergent vers un résultat commun: l'inhibition fonctionnelle de la PPCS en diminuant le pool de substrats nucléotidiques nécessaires à son activité enzymatique.