Pol II-H Activateurs

Les activateurs courants de la Pol II-H comprennent, entre autres, le DRB CAS 53-85-0, l'Amiloride - HCl CAS 2016-88-8, le Flavopiridol CAS 146426-40-6, l'ICRF-193 CAS 21416-68-2 et la Trichostatine A CAS 58880-19-6.

Les activateurs chimiques de la Pol II-H jouent un rôle essentiel dans la régulation de son activité transcriptionnelle par le biais de diverses voies biochimiques. Le bromo-ADP-ribose sert de substrat aux enzymes poly(ADP-ribose) polymérase (PARP) qui, après activation, ajoutent des unités d'ADP-ribose aux protéines cibles. Lorsque la Pol II-H est modifiée de cette manière, son rôle dans les processus de réparation de l'ADN est renforcé en raison de l'augmentation du recrutement et de la stabilisation de la machinerie de transcription sur les sites endommagés. En outre, le DRB agit sur la Pol II-H en inhibant les régulateurs transcriptionnels négatifs. Par conséquent, le DRB renforce indirectement l'activité de la Pol II-H en réduisant les contraintes imposées par ces régulateurs, facilitant ainsi une réponse transcriptionnelle plus robuste. De même, l'amiloride, bien qu'il soit principalement connu comme un inhibiteur du canal sodique, peut induire des changements dans l'homéostasie ionique cellulaire qui sont capables de renforcer l'activité transcriptionnelle de Pol II-H, illustrant la nature interconnectée des processus cellulaires et leur impact sur la transcription.

Une autre couche de régulation est apparente avec le Flavopiridol, qui cible le complexe CDK9/cycline T1, également connu sous le nom de facteur d'élongation positive de la transcription b (P-TEFb). En inhibant ce complexe, le Flavopiridol entraîne une augmentation de la phosphorylation du domaine C-terminal (CTD) de la Pol II-H, qui est une étape critique pour les phases d'initiation et d'élongation de la transcription. L'activation de la Pol II-H par l'ICRF-193 est facilitée par son interaction avec la topoisomérase II, ce qui entraîne une relaxation de l'ADN, une action qui peut potentiellement renforcer les activités transcriptionnelles de la Pol II-H. En outre, la trichostatine A, un inhibiteur connu de l'histone désacétylase, entraîne une conformation plus ouverte de la chromatine, ce qui permet à la Pol II-H d'accéder plus facilement aux modèles d'ADN. Dans le même ordre d'idées, le blocage des récepteurs de l'histamine par l'Astemizole peut entraîner un remodelage de la chromatine qui facilite l'activité de la Pol II-H. La perturbation par JQ1 des interactions entre le bromodomaine BET et la chromatine fournit un autre mécanisme par lequel l'activité transcriptionnelle de Pol II-H peut être augmentée, soulignant l'importance de la dynamique de la chromatine dans la fonction de Pol II-H. La caféine, en inhibant les phosphodiestérases et en augmentant par conséquent les niveaux d'AMPc, peut activer les voies de signalisation de la PKA qui renforcent l'efficacité transcriptionnelle de la Pol II-H. L'inhibition par l'A-485 de l'activité histone acétyltransférase de p300/CBP peut également conduire à des modifications des schémas d'acétylation des histones qui favorisent la transcription médiée par la Pol II-H. L'activation de la Pol II-H par le triptolide implique la modification covalente de la sous-unité XPB du facteur de transcription IIH (TFIIH), ce qui entraîne une augmentation de l'activité transcriptionnelle. Enfin, l'inhibition sélective de certaines ARN polymérases par l'α-Amanitine peut entraîner une augmentation compensatoire de l'activité de la Pol II-H, la cellule s'efforçant de maintenir les processus transcriptionnels essentiels.