Inhibiteurs PGP

Les inhibiteurs de PGP courants comprennent, entre autres, le vérapamil CAS 52-53-9, la ciclosporine A CAS 59865-13-3, la quinidine CAS 56-54-2, le kétoconazole CAS 65277-42-1 et l'élacridar CAS 143664-11-3.

La glycoprotéine P (PGP), également connue sous le nom de protéine de résistance aux médicaments multiples 1 (MDR1) ou de membre 1 de la sous-famille B de la cassette de liaison à l'ATP (ABCB1), est un transporteur d'efflux critique qui joue un rôle important dans l'exportation cellulaire de divers substrats à travers la membrane cellulaire. Cette protéine est largement exprimée dans les tissus du foie, du pancréas, des reins, des intestins et de la barrière hémato-encéphalique, où elle joue un rôle central dans la protection des cellules en pompant les composés nocifs, notamment les xénobiotiques et les métabolites endogènes. L'activité de la PGP est entraînée par l'hydrolyse de l'ATP, qui fournit l'énergie nécessaire à la translocation des substrats de l'espace intracellulaire à l'espace extracellulaire, contribuant ainsi à la régulation de l'absorption, de la distribution, du métabolisme et de l'excrétion de ces molécules. Par son action, la PGP joue un rôle essentiel en influençant la biodisponibilité et la disposition de nombreux composés dans l'organisme.

L'inhibition de la PGP peut modifier de façon significative la concentration cellulaire de ses substrats, entraînant une accumulation de composés qui sont normalement effusés par ce transporteur. L'inhibition se produit par divers mécanismes, notamment la liaison directe au transporteur, qui empêche l'interaction des substrats, et la modulation de l'activité ATPase, qui est nécessaire à la fonction d'efflux dépendant de l'énergie de la PGP. Certains inhibiteurs agissent en interférant avec la capacité du transporteur à hydrolyser l'ATP, interrompant ainsi l'apport d'énergie qui alimente l'activité d'efflux. D'autres peuvent induire des changements de conformation dans la structure de la protéine, entravant ainsi sa capacité à se lier ou à transporter des substrats. Cette inhibition peut influencer la pharmacocinétique des substrats en augmentant leurs concentrations intracellulaires et en affectant leur distribution globale et leurs profils d'élimination. Étant donné la large spécificité de substrat de la PGP, son inhibition peut avoir un impact sur la manipulation cellulaire d'une large gamme de composés, ce qui souligne l'importance de comprendre ces interactions pour prédire et gérer efficacement les effets sur l'élimination des substrats.