Inhibiteurs PDE6G

Les inhibiteurs courants de la PDE6G comprennent, entre autres, le vardénafil CAS 224785-90-4, le tadalafil CAS 171596-29-5, le zaprinast (M&B 22948) CAS 37762-06-4, le dipyridamole CAS 58-32-2 et le cilostazol CAS 73963-72-1.

Les inhibiteurs chimiques de la PDE6G agissent en exploitant le rôle de la protéine dans l'hydrolyse du GMPc en 5'-GMP, une étape critique de la phototransduction dans le processus visuel. Le sildénafil, le vardénafil et le tadalafil sont des inhibiteurs sélectifs de la PDE5, une phosphodiestérase étroitement apparentée, et en raison de la similarité structurelle de leurs sites catalytiques, ils peuvent également se lier à la PDE6G et l'inhiber. Cette liaison empêche la PDE6G d'exercer sa fonction normale de dégradation de la GMPc, ce qui entraîne une augmentation des niveaux de ce nucléotide cyclique dans l'environnement cellulaire. Le zaprinast, avec son profil d'inhibition sélective de la PDE5 et de la PDE6, inhibe directement la PDE6G, ce qui entraîne des résultats similaires dans l'accumulation de GMPc. Le dipyridamole et la théophylline, en tant qu'inhibiteurs non sélectifs de la phosphodiestérase, augmentent indirectement les niveaux de GMPc en inhibant sa dégradation, réduisant ainsi l'activité de la PDE6G en raison de la diminution de la disponibilité de son substrat.

Dans le prolongement de ce thème de la compétition entre substrats et de l'inhibition indirecte, le cilostazol et l'anagrélide, par leur inhibition de la PDE3, peuvent provoquer une augmentation des niveaux de GMPc. Cette augmentation du GMPc peut inhiber la PDE6G en occupant le site actif de l'enzyme, empêchant ainsi l'hydrolyse de son substrat. L'icariine et la quercétine, bien que moins sélectives, fonctionnent de manière similaire en inhibant la PDE5 et d'autres PDE, augmentant ainsi la concentration de GMPc dans la cellule et conduisant à une inhibition fonctionnelle de la PDE6G. La pentoxifylline, avec son large spectre d'inhibition des PDE, augmente à la fois les niveaux d'AMPc et de GMPc, cette dernière inhibant la PDE6G. Enfin, la milrinone inhibe sélectivement la PDE3, ce qui conduit indirectement à une augmentation des niveaux de GMPc, et cette augmentation de GMPc peut inhiber la PDE6G par un mécanisme de boucle de rétroaction, où la concentration élevée du substrat GMPc inhibe de manière compétitive la dégradation de la GMPc par la PDE6G.