Inhibiteurs OCRL1

Les inhibiteurs courants de l'OCRL1 comprennent, entre autres, la génistéine CAS 446-72-0, l'orthovanadate de sodium CAS 13721-39-6, la déoxynojirimycine CAS 19130-96-2, l'oxyde de phénylarsine CAS 637-03-6 et la suramine sodique CAS 129-46-4.

Les inhibiteurs chimiques de l'OCRL1 utilisent divers mécanismes pour entraver son activité enzymatique. La génistéine, en tant qu'inhibiteur de la tyrosine kinase, cible le processus de phosphorylation en entravant les protéines qui sont des substrats ou des régulateurs de l'OCRL1, diminuant ainsi son activité fonctionnelle. L'orthovanadate de sodium, quant à lui, entre en compétition avec les substrats naturels de l'OCRL1 en imitant les groupes phosphates et en se liant au site actif de l'enzyme. Cette compétition empêche effectivement l'OCRL1 de catalyser ses réactions normales de déphosphorylation. De même, la déoxynojirimycine contraint l'OCRL1 en imitant structurellement un intermédiaire de l'état de transition, ce qui entrave l'activité glycosyltransférase de l'enzyme. L'oxyde de phénylarsine adopte une approche différente en se liant aux dithiols vicinaux et à d'importants résidus de cystéine au sein de l'OCRL1, ce qui entraîne la perturbation de son activité catalytique.

D'autres inhibiteurs interfèrent avec la fonction de l'OCRL1 par le biais d'autres mécanismes cellulaires. La suramine, par exemple, entrave l'activité enzymatique de l'OCRL1 en se liant à ses sites de liaison au substrat, empêchant l'interaction avec ses substrats naturels. La caliculine A, un puissant inhibiteur des protéines phosphatases, se lie au domaine phosphatase de l'OCRL1, bloquant ainsi la déphosphorylation du substrat. La bafilomycine A1 perturbe indirectement l'activité de l'OCRL1 en modifiant le pH endosomal, qui est une condition préalable au fonctionnement optimal de l'OCRL1. Dynasore inhibe OCRL1 en stoppant l'endocytose dépendante de la dynamine, une voie cruciale pour qu'OCRL1 atteigne ses sites d'action à l'intérieur de la cellule. La tyrphostine AG 1478 et la roscovitine agissent indirectement; la tyrphostine AG 1478 inhibe la tyrosine kinase de l'EGFR qui peut réguler l'activité de l'OCRL1, tandis que la roscovitine cible les kinases cycline-dépendantes qui pourraient influencer l'OCRL1 ou ses substrats. Enfin, la chlorpromazine crée des effets inhibiteurs en modifiant les associations membranaires, essentielles à l'action de l'enzyme.