NRADD Activateurs

Les activateurs NRADD courants comprennent, sans s'y limiter, la forskoline CAS 66575-29-9, l'ionomycine CAS 56092-82-1, le PMA CAS 16561-29-8, l'acide okadaïque CAS 78111-17-8 et le dichlorhydrate de spectinomycine pentahydraté CAS 22189-32-8.

Les activateurs chimiques de la NRADD peuvent engager diverses voies de signalisation cellulaire pour parvenir à une activation fonctionnelle de cette protéine. La forskoline est l'un de ces activateurs qui cible l'enzyme adénylate cyclase, entraînant une élévation des niveaux d'AMPc dans la cellule. L'augmentation de l'AMPc active la protéine kinase A (PKA), qui peut alors phosphoryler la NRADD, permettant son activation dans les voies de signalisation dépendantes de l'AMPc. De même, l'ionomycine agit en augmentant les niveaux de calcium intracellulaire, qui activent à leur tour les kinases dépendantes de la calmoduline (CaMK). Ces kinases sont capables de phosphoryler la NRADD, ce qui entraîne son activation dans le cadre des voies de signalisation calciques plus larges. L'activation de la NRADD par le phorbol 12-myristate 13-acétate (PMA) implique également une phosphorylation, mais par l'intermédiaire d'une kinase différente, la protéine kinase C (PKC). La PKC est bien connue pour phosphoryler les résidus sérine et thréonine sur diverses protéines, et la NRADD peut être l'un de ces substrats en présence de PMA, ce qui entraîne son activation.

Poursuivant le thème de la phosphorylation comme moyen d'activation, l'acide okadaïque empêche la déphosphorylation des protéines en inhibant les protéines phosphatases 1 et 2A. Cette inhibition maintient les protéines, dont potentiellement la NRADD, dans un état phosphorylé et donc activé. La S-Nitroso-N-acétylpénicillamine (SNAP) libère de l'oxyde nitrique, qui stimule la guanylate cyclase soluble pour produire du GMPc, un messager secondaire qui active les protéines kinases dépendantes du GMPc. Ces kinases peuvent phosphoryler et activer NRADD. L'anisomycine et la pyrithione de zinc activent respectivement les voies MAP kinase et JNK, qui peuvent toutes deux entraîner la phosphorylation et l'activation subséquente de la NRADD. Le chlorure de cobalt(II) induit une réponse hypoxique dans les cellules, activant HIF-1, ce qui peut ensuite conduire à l'activation de NRADD dans le cadre de la réponse adaptative à des conditions de faible teneur en oxygène. Le chlorure de lithium, par son inhibition de GSK-3 dans la voie de signalisation Wnt, peut également faciliter l'activation de NRADD en permettant aux effecteurs en aval d'être activés. Enfin, des composés comme l'épigallocatéchine gallate (EGCG) et le 8-bromoadénosine 3',5'-cyclique monophosphate (8-Br-cAMP) activent respectivement l'AMPK et la PKA, qui peuvent tous deux directement phosphoryler et activer la NRADD, reliant ainsi son activité à l'état énergétique cellulaire et à la signalisation de l'AMPc. Le dihydrochlorure de H-89, qui est généralement un inhibiteur de la PKA, peut induire des mécanismes compensatoires qui entraînent une activation de la PKA indépendante de l'AMPc, qui peut à son tour activer la NRADD.