Inhibiteurs MSH

Les inhibiteurs courants de la MSH comprennent, entre autres, le cisplatine CAS 15663-27-1, le chlorure de cadmium anhydre CAS 10108-64-2, le méthanesulfonate de méthyle CAS 66-27-3, l'hydroxyurée CAS 127-07-1 et l'étoposide (VP-16) CAS 33419-42-0.

Les inhibiteurs chimiques de la MSH peuvent interférer avec sa capacité à maintenir l'intégrité génomique par différents moyens, en influençant son interaction avec l'ADN et en affectant la structure et la stabilité de la protéine. Le cisplatine, par exemple, forme des liaisons croisées avec l'ADN qui peuvent empêcher directement la liaison de la MSH à l'ADN ou perturber les étapes suivantes du processus de réparation des mésappariements. De même, le méthanesulfonate de méthyle alkyle l'ADN, ce qui peut inhiber la capacité de la MSH à reconnaître les mésappariements et à s'y lier. L'oxyde nitrique peut modifier la MSH par nitrosylation, ce qui altère la fonction de la protéine, en particulier sa capacité à se lier à l'ADN. L'acide méthoxyacétique, par l'intermédiaire de ses métabolites, peut générer des espèces réactives de l'oxygène qui peuvent modifier la MSH par oxydation, compromettant ainsi sa capacité à faciliter la réparation des mésappariements de l'ADN.

Des composés comme le chlorure de cadmium perturbent la fonction de la MSH en déplaçant les ions zinc qui sont essentiels à l'intégrité structurelle de la protéine, ce qui entraîne sa déstabilisation. L'hydroxyurée, en inhibant la ribonucléotide réductase et en épuisant ainsi les réserves de désoxyribonucléotides, affecte indirectement la MSH en limitant la disponibilité des substrats appropriés pour la réparation. Des agents tels que la bizélésine et la mitomycine C induisent des liaisons transversales de l'ADN qui peuvent séquestrer la MSH par une liaison irréversible ou en surchargeant le système de réparation, ce qui entraîne une inhibition fonctionnelle. L'étoposide et la doxorubicine, par leurs interactions avec l'ADN, entraînent respectivement une augmentation du nombre de cassures et d'intercalations de l'ADN, ce qui peut saturer le système de MSH et bloquer l'accès des protéines de MSH aux mésappariements de l'ADN. Enfin, le chloroacétaldéhyde forme des adduits à l'ADN qui peuvent soit altérer directement la MSH, soit entraver sa liaison à l'ADN, inhibant ainsi sa fonction dans la voie de réparation des mésappariements de l'ADN.