MAD1 Activateurs

Les activateurs MAD1 courants comprennent, entre autres, l'acide okadaïque CAS 78111-17-8, le taxol CAS 33069-62-4, le BI-D1870 CAS 501437-28-1, la caliculine A CAS 101932-71-2 et le bortézomib CAS 179324-69-7.

MAD1, ou Mitotic Arrest Deficient 1, est un composant essentiel du point de contrôle de l'assemblage du fuseau (SAC), un mécanisme de surveillance qui assure une ségrégation précise des chromosomes pendant la division cellulaire. Sur le plan fonctionnel, MAD1 joue le rôle de médiateur clé dans le SAC en surveillant l'attachement des microtubules du fuseau aux kinétochores, des structures protéiques spécialisées sur les chromosomes qui sont essentielles à l'alignement et à la ségrégation corrects des chromosomes. Lorsqu'elle détecte des kinétochores non attachés ou mal attachés, MAD1 subit des changements de conformation, ce qui entraîne le recrutement et l'activation d'autres composants du SAC, notamment MAD2 et BUBR1. Grâce à ses interactions avec ces protéines SAC, MAD1 orchestre l'assemblage des complexes du point de contrôle mitotique (MCC), qui inhibent l'activité du complexe de promotion de l'anaphase/cyclosome (APC/C), une ubiquitine ligase responsable du ciblage des régulateurs clés du cycle cellulaire en vue de leur dégradation. En retardant le début de l'anaphase jusqu'à ce que tous les chromosomes soient correctement alignés sur la plaque métaphasique, MAD1 assure la fidélité de la ségrégation des chromosomes et freine l'accumulation de l'instabilité génomique, qui est une caractéristique du cancer.

L'activation de MAD1 est étroitement régulée par de multiples mécanismes opérant au niveau transcriptionnel et post-traductionnel. L'activation transcriptionnelle de l'expression du gène MAD1 est contrôlée par des facteurs de transcription dépendants du cycle cellulaire et par des voies de signalisation qui régulent l'activité de SAC en réponse à des signaux mitotiques et à des lésions de l'ADN. En outre, les modifications post-traductionnelles, notamment la phosphorylation et l'ubiquitination, modulent l'activité et la localisation de MAD1 au cours de la mitose. La phosphorylation de résidus spécifiques de MAD1 par des kinases telles que Aurora B et Mps1 régule son interaction avec d'autres composants du SAC et les kinétochores, ce qui permet de régler avec précision le moment et l'intensité de l'activation du SAC. En outre, la dégradation de MAD1 par ubiquitination après la satisfaction du SAC contribue à l'inhibition du point de contrôle et à la sortie de la mitose. Les mécanismes de régulation complexes régissant l'activation de MAD1 assurent la coordination précise du SAC, la sauvegarde de l'intégrité du génome et la préservation de la viabilité cellulaire au cours de la division cellulaire.