Inhibiteurs Ku

Les inhibiteurs de Ku les plus courants comprennent, entre autres, le triptolide CAS 38748-32-2, la mithramycine A CAS 18378-89-7, l'étoposide (VP-16) CAS 33419-42-0, la 5-azacytidine CAS 320-67-2 et la siomycine A CAS 12656-09-6.

Les inhibiteurs de Ku représentent une classe de composés qui ciblent spécifiquement le complexe protéique Ku, qui joue un rôle essentiel dans la voie de réparation de l'ADN par jonction des extrémités non homologues (NHEJ). L'hétérodimère Ku, composé des sous-unités Ku70 et Ku80, reconnaît et se lie aux cassures double-brin de l'ADN (DSB), initiant le recrutement de protéines supplémentaires nécessaires à la ligature des extrémités brisées de l'ADN. Ku se lie aux extrémités libres de l'ADN avec une grande affinité et fournit une plate-forme pour l'assemblage de la machinerie NHEJ, qui comprend DNA-PKcs (sous-unité catalytique de la protéine kinase dépendante de l'ADN), XRCC4 et la ligase IV. En inhibant le complexe Ku, les inhibiteurs de Ku interfèrent efficacement avec les premières étapes de la reconnaissance et de la réparation des cassures génétiques, entraînant la persistance des cassures de l'ADN, ce qui peut favoriser l'instabilité génomique et potentiellement conduire à la mort cellulaire dans certaines conditions. Ces inhibiteurs agissent généralement en perturbant la liaison de Ku à l'ADN ou en altérant l'interaction entre les sous-unités Ku70 et Ku80, affectant ainsi l'intégrité de l'ensemble de la voie NHEJ.D'un point de vue chimique, les inhibiteurs de Ku englobent une variété de petites molécules et de composés aux structures diverses. Nombre de ces composés possèdent des motifs aromatiques ou des noyaux hétérocycliques qui facilitent l'interaction avec le complexe Ku par le biais d'interactions d'empilement π-π ou de liaison hydrogène. Certains inhibiteurs comprennent également des groupes fonctionnels qui interagissent avec les résidus de base dans le sillon de liaison à l'ADN de Ku, empêchant sa capacité à s'engager dans les extrémités brisées de l'ADN. La spécificité et la puissance de ces inhibiteurs peuvent varier considérablement en fonction de leur configuration moléculaire et de leur affinité de liaison avec le complexe Ku. Des techniques avancées, telles que le criblage à haut débit et la conception basée sur la structure, ont été utilisées pour identifier et optimiser ces composés, ce qui a conduit au développement d'inhibiteurs de Ku présentant de meilleures caractéristiques de liaison et une plus grande sélectivité pour l'hétérodimère Ku par rapport à d'autres protéines de liaison à l'ADN.