Inhibiteurs KLHL32

Les inhibiteurs courants de KLHL32 comprennent, entre autres, l'apigénine CAS 520-36-5, la wortmannine CAS 19545-26-7, le LY 294002 CAS 154447-36-6, l'inhibiteur de l'autophagie, le 3-MA CAS 5142-23-4 et l'U-0126 CAS 109511-58-2.

Les inhibiteurs chimiques de KLHL32 agissent par divers mécanismes pour entraver son rôle dans le système ubiquitine-protéasome, qui joue un rôle central dans la dégradation des protéines dans les cellules. L'apigénine, la wortmannine, le LY294002 et la 3-méthyladénine ciblent la voie PI3K/Akt, qui est cruciale pour la régulation de la protéostase. L'apigénine agit en inhibant la voie PI3K/Akt, ce qui pourrait conduire à l'inhibition fonctionnelle de KLHL32, peut-être en empêchant la reconnaissance de son substrat ou en réduisant son activité ubiquitine ligase. La wortmannine est un inhibiteur puissant et irréversible de la PI3K, ce qui entraînerait une diminution de la phosphorylation des substrats liés à la dégradation des protéines, inhibant ainsi la fonctionnalité de KLHL32. De même, le LY294002 est un inhibiteur sélectif de la PI3K, et son action peut atténuer la signalisation Akt en aval, ce qui pourrait entraîner une diminution du processus d'ubiquitination auquel participe KLHL32. La 3-méthyladénine, connue pour son rôle dans l'inhibition de l'autophagie, peut indirectement entraîner une diminution de l'activité de KLHL32 en réduisant la demande de dégradation protéasomique.

D'autres inhibiteurs tels que U0126, SP600125, SB203580, MG132, Lactacystine, Bortezomib (également connu sous le nom de Velcade), et Carfilzomib ont un impact sur KLHL32 à travers différents nœuds des voies de signalisation et de dégradation de la cellule. U0126, un inhibiteur sélectif de MEK1/2, entrave les voies de signalisation ERK1/2 qui peuvent réguler l'activité des E3 ubiquitine ligases, auxquelles appartient KLHL32. SP600125 inhibe la voie JNK, affectant la régulation dépendante de la phosphorylation des E3 ligases et donc la fonction de KLHL32. SB203580 cible spécifiquement la MAPK p38, et son inhibition peut affecter le statut de phosphorylation des substrats dans la voie ubiquitine-protéasome, conduisant potentiellement à une inhibition du rôle de KLHL32. Le MG132 est un inhibiteur du protéasome qui provoque une accumulation de protéines polyubiquitinées, ce qui peut conduire à une inhibition en retour de KLHL32 en raison de l'accumulation de substrats. Lactacystine agit de manière similaire en se liant de manière irréversible au site actif du protéasome, empêchant le renouvellement des substrats ubiquitinés et entraînant une réduction indirecte de l'activité de KLHL32. Le bortézomib et le carfilzomib, deux inhibiteurs du protéasome, entraînent une accumulation de protéines destinées à la dégradation, ce qui peut inhiber la fonctionnalité de KLHL32 en empêchant la dégradation de ses substrats.