KLHL32 Inibidores

Os inibidores comuns do KLHL32 incluem, entre outros, a apigenina CAS 520-36-5, a wortmannina CAS 19545-26-7, o LY 294002 CAS 154447-36-6, o inibidor da autofagia 3-MA CAS 5142-23-4 e o U-0126 CAS 109511-58-2.

Os inibidores químicos da KLHL32 funcionam através de vários mecanismos para impedir o seu papel no sistema ubiquitina-proteassoma, que é fundamental para a degradação das proteínas nas células. A apigenina, a wortmannina, o LY294002 e a 3-metiladenina têm como alvo a via PI3K/Akt, que é crucial para a regulação da proteostase. A apigenina actua inibindo a via PI3K/Akt, o que pode levar à inibição funcional da KLHL32, possivelmente impedindo o reconhecimento do seu substrato ou reduzindo a sua atividade de ubiquitina ligase. A Wortmannin é um inibidor extremamente forte e irreversível da PI3K, o que levaria a uma diminuição da fosforilação dos substratos ligados à degradação das proteínas, inibindo assim a funcionalidade da KLHL32. Do mesmo modo, o LY294002 é um inibidor seletivo da PI3K e a sua ação pode atenuar a sinalização da Akt subsequentes, o que pode levar a uma diminuição do processo de ubiquitinação de que a KLHL32 faz parte. A 3-metiladenina, conhecida pelo seu papel na inibição da autofagia, pode levar indiretamente a uma diminuição da atividade da KLHL32 ao reduzir a procura de degradação proteasómica.

Outros inibidores, como o U0126, o SP600125, o SB203580, o MG132, a Lactacistina, o Bortezomib (também conhecido por Velcade) e o Carfilzomib, afectam o KLHL32 através de diferentes nós das vias de sinalização e degradação da célula. O U0126, um inibidor seletivo da MEK1/2, impede as vias de sinalização ERK1/2 que podem regular a atividade das E3 ubiquitina ligases, às quais pertence a KLHL32. O SP600125 inibe a via da JNK, afectando a regulação dependente da fosforilação das E3 ligases e, por conseguinte, a função da KLHL32. O SB203580 tem como alvo específico a p38 MAPK e a sua inibição pode afetar o estado de fosforilação dos substratos na via da ubiquitina-proteassoma, levando potencialmente a uma inibição do papel da KLHL32. O MG132 é um inibidor do proteassoma que provoca uma acumulação de proteínas poliubiquitinadas, o que pode levar a uma inibição por retroação da KLHL32 devido à acumulação de substratos. A lactacistina actua de forma semelhante, ligando-se irreversivelmente ao sítio ativo do proteassoma, impedindo a renovação dos substratos ubiquitinados e conduzindo a uma redução indireta da atividade da KLHL32. O bortezomib e o carfilzomib, ambos inibidores do proteassoma, conduzem a uma acumulação de proteínas destinadas à degradação, o que pode inibir a funcionalidade da KLHL32 ao impedir a degradação dos seus substratos.