Inhibiteurs IRG1

Les inhibiteurs courants de l'IRG1 comprennent, entre autres, le gossypol CAS 303-45-7, le disulfirame CAS 97-77-8, le N-Ethylmaléimide CAS 128-53-0, le (méta)arsénite de sodium CAS 7784-46-5 et le malonate de diméthyle CAS 108-59-8.

La classe chimique des inhibiteurs de l'IRG1 comprend des composés qui peuvent moduler l'activité de l'IRG1, soit par interaction directe avec l'enzyme, soit par modification de la voie métabolique dans laquelle l'IRG1 est impliqué. Étant donné qu'il n'existe pas d'inhibiteurs directs connus de l'IRG1, les produits chimiques énumérés ci-dessus représentent des approches indirectes pour influencer l'activité de l'IRG1. Ces approches reposent sur la compréhension du fait que la fonction enzymatique de l'IRG1 est étroitement liée au cycle de l'acide tricarboxylique (TCA) et à l'état d'oxydoréduction cellulaire.

Des substances chimiques telles que le succinyl-CoA, le fluoroacétate et le malonate de diméthyle peuvent inhiber indirectement l'IRG1 en affectant les concentrations des intermédiaires dans le cycle TCA, qui est en amont de l'activité de l'IRG1 dans la production d'itaconate. Par exemple, l'inhibition de l'aconitase par le fluoroacétate entraîne une accumulation de citrate, ce qui peut réduire la disponibilité du cis-aconitate, le substrat de l'IRG1. De même, le malonate de diméthyle peut entraver le fonctionnement de la succinate déshydrogénase, affectant potentiellement les niveaux de succinate et, par la suite, la disponibilité des substrats pour l'IRG1. Le fumarate monométhylique et l'oxaloacétate peuvent également influencer le cycle TCA, modifiant ainsi l'environnement métabolique dans lequel l'IRG1 opère. D'autre part, des substances chimiques comme le gossypol et le disulfirame, qui inhibent l'ALDH, peuvent modifier l'équilibre redox de la cellule, ce qui est connu pour influencer diverses voies métaboliques, y compris celles qui impliquent l'IRG1. Le N-Ethylmaléimide et l'arsénite interagissent avec les thiols des protéines, ce qui peut affecter l'activité des enzymes dont les mécanismes catalytiques reposent sur les groupes thiols. Cette méthode d'inhibition est plus indirecte et dépend de la structure de l'IRG1 et de la présence de résidus cystéine réactifs.