Inhibiteurs HSP 90

Les inhibiteurs courants de la HSP 90 comprennent, entre autres, la geldanamycine CAS 30562-34-6, le 17-DMAG, sel de chlorhydrate CAS 467214-21-7, le NVP-AUY922 CAS 747412-49-3, le Ganetespib CAS 888216-25-9 et l'IPI-504 CAS 857402-63-2.

Les inhibiteurs de HSP90 appartiennent à une classe de composés chimiques conçus pour cibler sélectivement la protéine de choc thermique 90 (HSP90), un chaperon moléculaire essentiel dans les cellules. La HSP90 joue un rôle essentiel dans le maintien de l'homéostasie protéique en facilitant le repliement, la stabilisation et la maturation d'un large éventail de protéines clientes impliquées dans divers processus cellulaires. La fonction chaperonne de la HSP90 est particulièrement cruciale pour les protéines clientes qui jouent un rôle central dans la transduction des signaux, la régulation du cycle cellulaire et d'autres voies biologiques clés. Les inhibiteurs de HSP90 se caractérisent par leur capacité à se lier au site de liaison à l'ATP du domaine N-terminal de HSP90, une poche cruciale qui module l'activité de la chaperonne. En se liant à ce site, ces inhibiteurs perturbent la fonction de la HSP90, ce qui entraîne la déstabilisation et la dégradation de ses protéines clientes. D'un point de vue structurel, les inhibiteurs de la HSP90 englobent un spectre de composés chimiquement distincts avec des échafaudages variés. Ils partagent généralement une nature mimétique de l'ATP, ce qui leur permet d'interagir de manière compétitive avec la poche de liaison de l'ATP. Cette interaction empêche la liaison de l'ATP et interfère ensuite avec les changements de conformation nécessaires au repliement et à la maturation de la protéine cliente. La diversité structurelle des inhibiteurs de HSP90 résulte d'une combinaison de modifications chimiques, de modélisation moléculaire et d'études sur les relations structure-activité.

D'un point de vue mécanique, les inhibiteurs de la HSP90 induisent une cascade d'événements au sein des cellules. En se liant à la HSP90, ces inhibiteurs compromettent sa fonction de chaperon, ce qui entraîne l'exposition de régions hydrophobes sur les protéines clientes. Par conséquent, les mécanismes de contrôle de la qualité cellulaire reconnaissent ces zones hydrophobes exposées, marquant les protéines clientes pour l'ubiquitination et la dégradation protéasomique qui s'ensuit. Ce processus de dégradation contribue à la régulation négative des voies de signalisation critiques médiées par ces protéines clientes. Le développement d'inhibiteurs de HSP90 s'appuie sur des recherches approfondies en biologie structurale, en chimie computationnelle et en criblage à haut débit. Les scientifiques utilisent des techniques avancées telles que la cristallographie aux rayons X et la spectroscopie de résonance magnétique nucléaire pour élucider les interactions entre la HSP90 et ses inhibiteurs au niveau atomique. Ces connaissances guident la conception rationnelle de nouveaux inhibiteurs dotés d'une puissance et d'une sélectivité accrues. En conclusion, les inhibiteurs de HSP90 constituent une classe de composés chimiquement diversifiés qui perturbent la fonction de chaperon de HSP90 en ciblant sa poche de liaison à l'ATP. Leurs interactions avec la HSP90 entraînent la dégradation de protéines clientes essentielles à divers processus cellulaires. Les connaissances structurelles et mécanistiques sur les inhibiteurs de HSP90 soulignent l'interaction complexe entre la biologie chimique et les voies cellulaires, faisant progresser notre compréhension des mécanismes de repliement, de stabilité et de dégradation des protéines.