Les HkRP3 utilisent divers mécanismes moléculaires pour moduler l'activité de la protéine. La forskoline, en augmentant les niveaux intracellulaires d'AMP cyclique (AMPc), influence directement l'activation de l'adénylate cyclase, augmentant ainsi l'AMPc dans les cellules. Cette augmentation des niveaux d'AMPc peut activer la protéine kinase A (PKA) qui, à son tour, phosphoryle les protéines cibles, y compris HkRP3, conduisant à son activation. De même, le Dibutyryl-cAMP, un analogue de l'AMPc perméable aux cellules, provoque une réponse analogue en activant directement la PKA, ce qui favorise à nouveau la phosphorylation et l'activation de HkRP3. L'IBMX contribue à cette voie médiée par l'AMPc en inhibant les phosphodiestérases qui dégradent l'AMPc, soutenant ainsi l'activité de la PKA et la phosphorylation subséquente de HkRP3.
L'activation de la protéine kinase C (PKC) par le phorbol 12-myristate 13-acétate (PMA) pourrait conduire à la phosphorylation directe de HkRP3 si elle se situe dans la gamme des substrats de la PKC. L'ionomycine et l'A-23187, qui augmentent tous deux les niveaux de calcium intracellulaire, peuvent activer les kinases dépendantes de la calmoduline qui pourraient phosphoryler HkRP3. L'acide okadaïque et la caliculine A, inhibiteurs des protéines phosphatases 1 et 2A, empêchent la déphosphorylation des protéines, ce qui pourrait maintenir HkRP3 dans un état phosphorylé et actif. L'anisomycine, en activant les protéines kinases activées par le stress (SAPK), pourrait également contribuer à la phosphorylation et à l'activation consécutive de HkRP3. La thapsigargin, par son inhibition de la pompe SERCA, provoque une augmentation du calcium cytosolique qui peut activer les kinases qui phosphorylent HkRP3. L'épigallocatéchine gallate (EGCG) peut activer les protéines kinases qui peuvent phosphoryler et activer HkRP3, tandis que les ions Zn^2+ ont également la capacité d'activer certaines kinases, ce qui peut avoir un impact sur l'état de phosphorylation et l'activité de HkRP3.
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