Inhibiteurs Herc1

Les inhibiteurs courants de Herc1 comprennent, entre autres, le MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, l'époxomicine CAS 134381-21-8, la lactacystine CAS 133343-34-7, le bortézomib CAS 179324-69-7 et le carfilzomib CAS 868540-17-4.

Les inhibiteurs chimiques de Herc1 fonctionnent principalement par l'obstruction de la voie ubiquitine-protéasome, un mécanisme cellulaire que Herc1 utilise pour marquer les protéines indésirables ou endommagées en vue de leur dégradation. Le MG132, par exemple, est un puissant inhibiteur réversible du protéasome, empêchant ainsi la dégradation des protéines que Herc1 a marquées avec de l'ubiquitine. Il en résulte une accumulation de ces protéines dans la cellule, ce qui inhibe fonctionnellement Herc1 en interrompant le renouvellement et la régulation des niveaux de protéines qu'il devrait normalement gérer. De même, l'époxomicine agit comme un inhibiteur sélectif et irréversible du protéasome, ciblant la même voie de dégradation et conduisant à une inhibition similaire de l'activité de Herc1 en empêchant la dégradation de ses substrats ubiquitinés.

Lactacystine et bortézomib partagent tous deux le mécanisme d'inhibition du protéasome, la lactacystine se liant de manière covalente au protéasome 20S et le bortézomib utilisant sa fraction d'acide boronique pour inhiber le protéasome 26S. Ces interactions entraînent le blocage des fonctions protéolytiques qui dégraderaient normalement les protéines marquées Herc1. Le carfilzomib, l'oprozomib et le marizomib, tous des inhibiteurs irréversibles du protéasome, conduisent également à l'inhibition fonctionnelle de Herc1 en veillant à ce que les protéines ubiquitinées ne soient pas dégradées, ce qui interfère avec le rôle de Herc1 dans le maintien de la protéostase cellulaire. L'Ixazomib, le Delanzomib et le Nelfinavir se lient à l'activité du protéasome et l'inhibent, ce qui a un impact direct sur la fonctionnalité de Herc1 en empêchant la dégradation protéasomale dont il dépend. La Withaferin A, un autre inhibiteur du protéasome, fonctionne de manière analogue, en empêchant le processus de dégradation des protéines cibles de Herc1. Enfin, le disulfirame est capable d'inhiber la voie de dégradation protéasomique, ce qui inhibe indirectement Herc1 en provoquant une accumulation de protéines que Herc1 a marquées pour la dégradation, bloquant ainsi les activités régulatrices de la protéine dans la cellule.