Inhibiteurs HDC

Les inhibiteurs courants de la CDH comprennent, sans s'y limiter, l'acide 4-bromo-3-hydroxybenzoïque CAS 14348-38-0, la loratadine CAS 79794-75-5, la cimétidine CAS 51481-61-9, la famotidine CAS 76824-35-6 et la ranitidine CAS 66357-35-5.

Les inhibiteurs d'histones désacétylases (HDC) sont une classe de composés qui ciblent les histones désacétylases, des enzymes qui jouent un rôle essentiel dans la régulation de l'expression des gènes en modifiant la structure de la chromatine. Ces enzymes éliminent les groupes acétyles des résidus lysine sur les protéines histones, ce qui entraîne une structure chromatinienne plus condensée et, par conséquent, une réduction de l'activité transcriptionnelle. L'inhibition des histones désacétylases entraîne une accumulation d'histones acétylées, ce qui favorise une conformation plus détendue de la chromatine, facilitant l'accès de la machinerie transcriptionnelle à l'ADN et renforçant ainsi l'expression des gènes. Ce mécanisme joue un rôle central dans la régulation des gènes impliqués dans divers processus cellulaires, notamment la progression du cycle cellulaire, l'apoptose et la différenciation. La diversité chimique des inhibiteurs de HDC est grande, englobant à la fois des produits naturels, tels que la trichostatine A et le vorinostat, et des molécules synthétiques, qui sont souvent classées en fonction de leur spécificité pour différentes classes d'histone-désacétylases.

La relation structure-activité (SAR) des inhibiteurs de HDC est d'un grand intérêt pour la biologie chimique, car ces composés comportent souvent un domaine de liaison aux métaux qui interagit avec l'ion zinc présent dans le site catalytique des histones désacétylases, un linker hydrophobe qui enjambe le canal menant au site actif, et un domaine de reconnaissance de surface qui s'engage avec les résidus proches de la surface de l'enzyme. Le groupe de liaison au zinc est généralement composé d'acides hydroxamiques, de thiols ou d'acides carboxyliques, qui se coordonnent avec l'ion zinc, inhibant ainsi l'activité enzymatique. Le lien hydrophobe et les composants de reconnaissance de surface sont essentiels pour optimiser l'affinité de la liaison et la sélectivité vis-à-vis d'isoformes spécifiques d'histone désacétylase. En modulant l'activité de l'histone désacétylase, les inhibiteurs de la CDH influencent le paysage épigénétique des cellules, en affectant diverses protéines associées à la chromatine et des cibles non histones, modifiant ainsi les profils d'expression génique en fonction du contexte. L'étude des inhibiteurs de HDC s'étend à la compréhension de leurs rôles plus larges dans la régulation épigénétique, car ils constituent des outils précieux pour sonder la dynamique de la chromatine et les modifications épigénétiques dans différents contextes biologiques.