Inhibiteurs GnT-IVA

Les inhibiteurs courants de la GnT-IVA comprennent notamment la Swainsonine CAS 72741-87-8, la Kifunensine CAS 109944-15-2, le chlorhydrate de désoxymannojirimycine CAS 84444-90-6, la désoxynojirimycine CAS 19130-96-2 et la castanospermine CAS 79831-76-8.

Les inhibiteurs chimiques de la GnT-IVA agissent par divers mécanismes pour perturber son rôle dans la voie de la glycosylation. La swainsonine cible l'alpha-mannosidase II, essentielle à l'ajustement du mannose dans la synthèse des N-glycanes, qui est une condition préalable à l'action de la GnT-IVA. En bloquant cette enzyme, la swainsonine entrave indirectement la fonction de la GnT-IVA en empêchant la formation correcte de ses substrats glycoprotéiques. De même, la kifunensine et la désoxymannojirimycine inhibent respectivement la mannosidase I et II, enzymes qui précèdent l'action de la GnT-IVA dans la cascade de glycosylation. L'inhibition de ces enzymes par la kifunensine et la désoxymannojirimycine entraîne l'accumulation de glycanes mal traités, qui ne sont pas des substrats appropriés pour la GnT-IVA, ce qui l'inhibe fonctionnellement. La déoxynojirimycine et la castanospermine exercent leurs effets plus tôt dans le processus de glycosylation en inhibant respectivement les alpha-glucosidases I et II et la glucosidase. Cette perturbation des premières étapes du traitement des glycans entraîne une pénurie de substrats matures pour la GnT-IVA, ce qui limite son activité fonctionnelle.

Le bromoconduritol, le celgosivir et l'isofagomine sont des inhibiteurs des bêta-glucosidases, des alpha-glucosidases et d'une autre forme de bêta-glucosidase, respectivement. L'inhibition de ces enzymes glycosidases affecte le réglage fin des structures glycanniques, qui sont essentielles à l'activité fonctionnelle de la GnT-IVA. Si ces structures ne sont pas correctement formées, la GnT-IVA ne peut pas jouer son rôle dans la modification des glycoprotéines. Le miglustat modifie le métabolisme des glycosphingolipides en inhibant la glucosylcéramide synthase. Ce blocage enzymatique peut modifier l'environnement membranaire dans lequel la GnT-IVA opère, conduisant indirectement à son inhibition fonctionnelle. La salbostatine perturbe les réserves de phosphate de sucre par l'inhibition de la tréhalose-6-phosphate phosphatase, ce qui peut avoir un impact sur les réactions de glycosylation catalysées par la GnT-IVA, inhibant ainsi sa fonction. La génistéine, qui est un inhibiteur de la tyrosine kinase, peut indirectement inhiber l'activité de la GnT-IVA en bloquant la glycosylation liée à l'azote, une voie dans laquelle la GnT-IVA est directement impliquée.