Inhibiteurs GMPR1

Les inhibiteurs courants du GMPR1 comprennent, entre autres, l'allopurinol CAS 315-30-0, l'acide mycophénolique CAS 24280-93-1, la ribavirine CAS 36791-04-5, le méthotrexate CAS 59-05-2 et la 6-mercaptopurine CAS 50-44-2.

Les inhibiteurs chimiques de la GMPR1 agissent en perturbant différentes étapes de la voie du métabolisme des purines, entravant ainsi la fonction de l'enzyme. L'allopurinol agit en inhibant la xanthine oxydase, qui est essentielle pour la conversion de l'hypoxanthine en xanthine et de la xanthine en acide urique, étapes qui se situent en amont de l'activité de la GMPR1. Ceci réduit le pool de dérivés de la guanine disponibles pour la GMPR1, entravant ainsi son action. De même, le mycophénolate et sa forme active, l'acide mycophénolique (MPA), ciblent l'inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH), une enzyme responsable de la conversion de l'inosine monophosphate en xanthine monophosphate, le précurseur immédiat du GMP. En inhibant l'IMPDH, ces produits chimiques limitent l'apport de GMP, qui est nécessaire au fonctionnement efficace de GMPR1. La ribavirine, en tant qu'analogue de la guanosine, entre en compétition avec le GMP pour le site actif de la GMPR1, inhibant ainsi la conversion du GMP en IMP.

Les actions du méthotrexate, de la 6-mercaptopurine et de la thioguanine ont également un impact sur l'activité du GMPR1 en réduisant la synthèse ou la disponibilité de son substrat. L'inhibition de la dihydrofolate réductase par le méthotrexate entraîne une diminution de la synthèse des purines et, par conséquent, des niveaux de GMP. La 6-Mercaptopurine et la Thioguanine sont métabolisées en composés qui imitent le GMP et agissent comme des substrats frauduleux pour le GMPR1, empêchant ainsi l'enzyme de traiter son véritable substrat. L'acyclovir et l'AZT, lorsqu'ils sont phosphorylés, ressemblent au GMP et agissent comme des inhibiteurs compétitifs, se liant au GMPR1 et empêchant la transformation du GMP. La clofarabine et la fludarabine, deux analogues de nucléosides puriques, inhibent la ribonucléotide réductase lors de la phosphorylation, réduisant ainsi les réserves de désoxyribonucléotides, y compris celles de GMPd, ce qui limite la disponibilité du GMP pour le GMPR1. Enfin, la cladribine, sous sa forme triphosphate active, perturbe les enzymes de la voie de synthèse de l'ADN, ce qui entraîne une raréfaction du dGTP et une diminution conséquente des niveaux de GMP, et donc une inhibition indirecte de la GMPR1. Chacun de ces produits chimiques, en ciblant des voies et des processus spécifiques, altère la fonctionnalité de GMPR1, établissant un réseau d'inhibition qui converge vers cette enzyme métabolique centrale.