Inhibiteurs GKAP

Les inhibiteurs courants de la GKAP comprennent, entre autres, le PMA CAS 16561-29-8, le Bisindolylmaleimide I (GF 109203X) CAS 133052-90-1, la Staurosporine CAS 62996-74-1, le KN-93 CAS 139298-40-1 et le K-252a CAS 99533-80-9.

Les inhibiteurs chimiques de la GKAP agissent par divers mécanismes pour perturber son activité au sein des échafaudages synaptiques, chacun ciblant des kinases spécifiques responsables de la phosphorylation de la GKAP ou de ses protéines associées au sein de la densité postsynaptique (DPS). Le phorbol 12-myristate 13-acétate (PMA) active la protéine kinase C (PKC), qui phosphoryle à son tour la GKAP, favorisant sa dissociation des échafaudages synaptiques et entraînant son inhibition fonctionnelle. À l'inverse, le Bisindolylmaleimide I et la Staurosporine agissent comme des inhibiteurs de la PKC, empêchant la phosphorylation de la GKAP. Cela garantit que la GKAP reste associée à l'échafaudage synaptique, maintenant ainsi sa fonction au sein du PSD. Le H-89, qui agit comme un inhibiteur de la protéine kinase A (PKA), perturbe les voies de phosphorylation médiées par la PKA, qui pourraient autrement conduire à l'inhibition de la GKAP. De même, le KN-93, le peptide inhibiteur lié à l'Autocamtide-2 (AIP) et le K252a ciblent la protéine kinase II dépendante de la Ca2+/calmoduline (CaMKII), une kinase impliquée dans la phosphorylation des protéines synaptiques. En inhibant la CaMKII, ces composés contribuent à maintenir l'intégrité structurelle et la fonction de la GKAP dans le DSP.

La voie de la phosphoinositide 3-kinase (PI3K), impliquée dans la dynamique du cytosquelette d'actine, est une autre voie de régulation de la fonction de la GKAP. LY294002 et Wortmannin, deux inhibiteurs de PI3K, peuvent stabiliser la localisation synaptique de la GKAP en réduisant la réorganisation dynamique du cytosquelette d'actine, préservant ainsi la fonction de la GKAP. En outre, l'U0126 et le PD98059 sont des inhibiteurs des enzymes MEK1/2, qui sont en amont des kinases régulées par le signal extracellulaire (ERK1/2) qui phosphorylent les protéines synaptiques. Ces inhibiteurs de MEK empêchent la cascade de phosphorylation médiée par ERK, ce qui pourrait conduire à l'inhibition de la GKAP. Enfin, le SB203580 cible la voie p38 MAPK, une voie de signalisation qui peut modifier l'état de phosphorylation des protéines dans la synapse. En inhibant la MAPK p38, le SB203580 peut prévenir les altérations des interactions entre les protéines synaptiques qui, autrement, inhiberaient la fonction de la GKAP, garantissant ainsi que la GKAP continue à jouer son rôle dans l'échafaudage synaptique.