Inhibiteurs GATC

Les inhibiteurs courants de la GATC comprennent, entre autres, le méthotrexate CAS 59-05-2, la 5-Azacytidine CAS 320-67-2, la 5-Aza-2′-Deoxycytidine CAS 2353-33-5, la Zebularine CAS 3690-10-6 et le RG 108 CAS 48208-26-0.

Les inhibiteurs chimiques de la GATC peuvent entraver sa fonction par divers mécanismes qui impliquent une interférence avec la synthèse de l'ADN et les processus de méthylation. Le méthotrexate cible directement la voie de synthèse de la thymidine en inhibant de manière compétitive la dihydrofolate réductase (DHFR), qui est vitale pour la synthèse de l'ADN, limitant ainsi la disponibilité de la thymidine triphosphate (TTP), un substrat nécessaire à la réplication de l'ADN et, par la suite, à l'activité de méthylation du GATC. De même, la 5-Azacytidine et la Décitabine agissent comme des analogues de nucléosides qui s'incorporent dans l'ADN et l'ARN. Ces composés inhibent les ADN méthyltransférases, réduisant ainsi la méthylation de l'ADN qui est cruciale pour la fonction du GATC. En modifiant les schémas de méthylation normaux, la capacité du GATC à interagir avec l'ADN et à exercer ses effets de méthylation est inhibée.

La zébularine et le RG108, tous deux inhibiteurs de l'ADN méthyltransférase, empêchent la méthylation de l'ADN, créant un paysage de méthylation anormal dans lequel le GATC ne peut pas jouer son rôle normal dans la méthylation de l'ADN. Le SGI-1027 inhibe également les ADN méthyltransférases, ce qui diminue la méthylation dont dépend l'activité du GATC. La procaïne et l'hydralazine, bien qu'elles ne soient pas spécifiques d'une seule ADN méthyltransférase, réduisent la méthylation globale de l'ADN, ce qui entraînerait une diminution de l'activité de méthylation fonctionnelle du GATC. L'épigallocatéchine gallate entrave davantage les ADN méthyltransférases, ce qui entraîne l'inhibition de la GATC en diminuant les substrats d'ADN méthylé nécessaires à son action. La capacité du disulfirame à chélater le cuivre, un cofacteur essentiel pour de nombreuses enzymes, peut interférer avec l'activité catalytique de la GATC qui nécessite des ions métalliques. La mithramycine A se lie préférentiellement aux séquences riches en GC de l'ADN, ce qui empêche les protéines, y compris la GATC, d'accéder à leurs cibles ADN, inhibant ainsi leur activité. Enfin, la cytarabine, un analogue nucléosidique de la cytidine, s'incorpore à l'ADN et perturbe les ADN polymérases. Cette perturbation de la réplication de l'ADN peut inhiber le GATC en empêchant la progression normale des fourches de réplication où le GATC serait normalement actif, entravant ainsi sa capacité à participer à la méthylation de l'ADN.