Inhibiteurs GAP-assoc p62

Les inhibiteurs courants de GAP-assoc p62 comprennent, sans s'y limiter, Wortmannin CAS 19545-26-7, LY 294002 CAS 154447-36-6, Rapamycin CAS 53123-88-9, PP242 CAS 1092351-67-1 et Spautin-1 CAS 1262888-28-7.

Les inhibiteurs chimiques de la GAP-assoc p62 peuvent perturber son activité par divers mécanismes moléculaires, principalement en ciblant les voies qui sont en amont de la GAP-assoc p62. Par exemple, Wortmannin et LY294002 sont des composés qui inhibent les phosphoinositide 3-kinases (PI3K), un groupe d'enzymes impliquées dans l'initiation de la voie de signalisation Akt. Comme la GAP-assoc p62 opère en aval de cette voie, l'inhibition de la PI3K par ces composés entraîne une réduction de la phosphorylation de l'Akt, qui à son tour diminue l'activation de la GAP-assoc p62. De même, la Spautine-1, qui induit la dégradation de PI3K, entraîne une réduction de l'activité de PI3K et donc une moindre activation des composants en aval, y compris GAP-assoc p62. La perifosine et la miltefosine, deux alkylphospholipides, inhibent l'activation de l'Akt, empêchant ainsi la phosphorylation et l'activation subséquente de la GAP-assoc p62.

En plus des inhibiteurs de la voie PI3K/Akt, les composés qui ciblent mTOR, un élément clé de la même voie, jouent également un rôle dans la régulation de l'activité de la GAP-assoc p62. La rapamycine et ses analogues, tels que PP242 et Palomid 529, inhibent la mTOR par différents mécanismes; la rapamycine se lie au complexe mTOR 1 (mTORC1), tandis que PP242 et Palomid 529 ciblent le site de liaison à l'ATP de la mTOR ou les deux mTORC1 et mTORC2, respectivement. Cette inhibition entraîne une réduction de la signalisation en aval, qui inclut l'activité de la GAP-assoc p62. D'autres inhibiteurs spécifiques de l'Akt, tels que la Triciribine, le MK-2206, le GSK690693 et l'AZD5363, empêchent directement la phosphorylation et l'activation de l'Akt. En inhibant sélectivement l'Akt, ces composés empêchent l'activation dépendante de la phosphorylation de la GAP-assoc p62, réduisant ainsi son activité fonctionnelle dans la cellule. Chacun de ces inhibiteurs agit en empêchant la signalisation nécessaire à l'activation de la GAP-assoc p62, bien que par des cibles et des mécanismes moléculaires différents.