Inhibiteurs GalNAc-T2

Les inhibiteurs courants de la GalNAc-T2 comprennent, entre autres, le Benzyl-2-acetamido-2-deoxy-α-D-galactopyranoside CAS 3554-93-6, le 2-Deoxy-D-glucose CAS 154-17-6, la Tunicamycine CAS 11089-65-9, la Swainsonine CAS 72741-87-8 et la Kifunensine CAS 109944-15-2.

Les inhibiteurs chimiques de la GalNAc-T2 peuvent exercer leur action inhibitrice par le biais de diverses interactions biochimiques qui interfèrent avec l'utilisation du substrat naturel de l'enzyme ou avec les processus de glycosylation. Le benzyl-α-GalNAc fonctionne comme un inhibiteur compétitif en reproduisant la structure de l'UDP-GalNAc, le substrat naturel de la GalNAc-T2. Ce mimétisme moléculaire permet à l'inhibiteur de se lier au site actif de l'enzyme, bloquant ainsi efficacement le transfert de GalNAc vers les résidus sérine ou thréonine des protéines. De même, le ST045849 entrave la GalNAc-T2 en entrant en compétition avec les substrats authentiques de l'enzyme. Il occupe le site actif, empêchant ainsi la GalNAc-T2 de catalyser la glycosylation des protéines, une étape critique du processus de modification post-traductionnelle.

En outre, l'acide 4-méthylumbelliféryl-α-D-N-acétylneuraminique, en ressemblant à certaines parties du substrat naturel, peut bloquer le site actif de la GalNAc-T2, entraînant une diminution de l'activité de l'enzyme. Le 2-Deoxy-D-glucose agit comme un inhibiteur compétitif en contestant le site de liaison de l'enzyme, ce qui entraîne l'obstruction de l'activité transférentielle de la GalNAc-T2. La tunicamycine, la swainsonine, la kifunensine et la castanospermine inhibent indirectement la GalNAc-T2 en interférant avec la voie de la glycosylation liée à l'azote. La tunicamycine le fait en empêchant la formation de l'oligosaccharide lié aux lipides qui est nécessaire à la glycosylation liée à l'azote, tandis que la swainsonine et la kifunensine inhibent des mannosidases spécifiques et que la castanospermine cible les glucosidases qui sont cruciales pour la maturation et le pliage correct des glycoprotéines. Il en résulte un effet d'entraînement qui peut perturber la voie de la glycosylation liée à l'O où le GalNAc-T2 exerce sa fonction.