Inhibiteurs FEM1C

Les inhibiteurs courants de la FEM1C comprennent, entre autres, le MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, la Lactacystine CAS 133343-34-7, le Bortezomib CAS 179324-69-7, le MLN 4924 CAS 905579-51-3 et l'inhibiteur de l'ubiquitine E1, PYR-41 CAS 418805-02-4.

Les inhibiteurs de FEM1C sont des entités chimiques qui entravent la fonction de la protéine FEM1C, qui fait partie du complexe ubiquitine ligase E3 CRL2. Étant donné que la FEM1C reconnaît des dégrons C-terminaux spécifiques sur les substrats, ce qui entraîne leur ubiquitination et leur dégradation ultérieure, les inhibiteurs pourraient être structurés de manière à lier le composant de reconnaissance des substrats de la FEM1C, bloquant ainsi son interaction avec les protéines cibles. Cette inhibition pourrait être réalisée en imitant la structure du C-dégron ou en stabilisant le FEM1C dans une conformation incapable de s'engager avec ses substrats. L'activité du complexe CRL2(FEM1C) dépend également du système ubiquitine-protéasome, de sorte que les inhibiteurs de ce système peuvent indirectement affecter la fonction de FEM1C. Les inhibiteurs du protéasome comme le MG132 et la Lactacystine conduisent à une accumulation de protéines polyubiquitinées, qui pourraient inhiber de manière compétitive la dégradation des substrats reconnus par FEM1C. En outre, les inhibiteurs de l'enzyme activatrice NEDD8 perturbent la nédylation qui active les complexes CRL E3 ligase, dont fait partie CRL2(FEM1C). En empêchant la néddylation de la Culline 2, des composés comme le MLN4924 et le Pevonedistat peuvent supprimer l'activité de l'ensemble du complexe E3 ligase.

Les enzymes E1 et E2 de la cascade d'ubiquitination, qui sont essentielles pour le transfert de l'ubiquitine à la ligase E3, constituent d'autres cibles potentielles d'inhibition. Des composés comme PYR-41 et TAK-243, qui inhibent l'enzyme E1 activant l'ubiquitine, diminueraient l'activité de l'ubiquitine ligase dans son ensemble, y compris celle du FEM1C. De même, les inhibiteurs de l'enzyme de désubiquitinisation, tels que IU1 et HBX 41108, peuvent entraîner une augmentation du pool de protéines ubiquitinées, ce qui peut indirectement affecter la fonctionnalité du FEM1C. L'interaction exacte de ces inhibiteurs avec le FEM1C devrait être élucidée par des études expérimentales, car les mécanismes précis par lesquels ils pourraient moduler l'activité du FEM1C n'ont pas été entièrement déterminés. Le développement d'inhibiteurs spécifiques de FEM1C contribuerait à une meilleure compréhension du processus d'ubiquitination et du rôle de la reconnaissance du C-degron dans la dégradation des protéines.