Inhibiteurs FBL4

Les inhibiteurs courants de FBL4 comprennent, entre autres, le MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, le bortézomib CAS 179324-69-7, la lactacystine CAS 133343-34-7, le MLN 4924 CAS 905579-51-3 et l'inhibiteur de l'ubiquitine E1, PYR-41 CAS 418805-02-4.

Les inhibiteurs chimiques de FBL4 agissent en ciblant divers composants du système ubiquitine-protéasome, qui fait partie intégrante du rôle de la protéine dans l'ubiquitination et la dégradation protéasomique subséquente des protéines cibles. Le MG132, le bortézomib et la lactacystine sont des inhibiteurs du protéasome qui empêchent la dégradation des protéines polyubiquitinées. En bloquant la fonction du protéasome, ces inhibiteurs peuvent maintenir les protéines ubiquitinées dans un état non dégradé, inhibant ainsi indirectement le rôle de FBL4 dans la facilitation de leur dégradation. Le MG132 agit de manière non sélective, tandis que le bortézomib cible spécifiquement le protéasome 26S. Lactacystine fonctionne selon un mécanisme similaire, mais se distingue par sa liaison irréversible au protéasome. La Clasto-Lactacystine β-lactone, un dérivé de la Lactacystine, et l'Epoxomicine, un autre inhibiteur sélectif du protéasome, fonctionnent de manière comparable, garantissant que les protéines, que FBL4 a marquées pour la dégradation, restent non dégradées et s'accumulent à l'intérieur de la cellule.

Toujours sur le thème de l'inhibition du protéasome, le Carfilzomib et l'Oprozomib, tout comme le Bortezomib et son nom alternatif Velcade, conduisent à l'inhibition de la fonction du protéasome, ce qui stabilise davantage les protéines que FBL4 cible pour la dégradation. D'autre part, le MLN4924 (Pevonedistat) inhibe l'enzyme activatrice NEDD8. La NEDDylation étant essentielle à l'activité des E3 ubiquitine ligases Cullin-RING, dont FBL4 fait partie, le MLN4924 peut indirectement inhiber la fonction de FBL4 en empêchant son activation. PYR-41 cible l'enzyme activatrice d'ubiquitine E1, réduisant le processus d'ubiquitination à son stade le plus précoce, ce qui réduirait la disponibilité du substrat pour l'ubiquitination médiée par FBL4. IU1 inhibe USP14, une déubiquitinase qui peut augmenter le recyclage de l'ubiquitine, perturbant ainsi l'équilibre de l'ubiquitine et inhibant potentiellement l'action de FBL4 en modifiant la disponibilité du pool d'ubiquitine. Enfin, la filastatine, en empêchant l'agrégation des protéines, peut influencer les taux de renouvellement des protéines et affecter indirectement le processus d'ubiquitination dans lequel FBL4 est impliqué, conduisant à une inhibition de sa fonction au sein de la cellule.