Inhibiteurs FANCB

Les inhibiteurs courants de la FANCB comprennent, entre autres, la mitomycine C CAS 50-07-7, le cisplatine CAS 15663-27-1, l'étoposide (VP-16) CAS 33419-42-0, la camptothécine CAS 7689-03-4 et le chlorhydrate d'amsacrine CAS 54301-15-4.

Les inhibiteurs chimiques de la FANCB agissent en interférant avec les processus cellulaires qu'elle facilite, principalement la réparation des lésions de l'ADN. La mitomycine C, le cisplatine et le diépoxybutane contribuent tous à la formation de liaisons transversales de l'ADN qui peuvent être particulièrement lourdes pour la machinerie de réparation de l'ADN dans laquelle la FANCB joue un rôle essentiel. Ces agents réticulants mettent directement en cause la voie de l'anémie de Fanconi (FA) en introduisant des lésions que la FANCB est chargée de réparer. Avec une présence écrasante de ces réticulations, la FANCB est fonctionnellement inhibée car le mécanisme de réparation qu'elle soutient est surchargé. De même, l'étoposide et la camptothécine exacerbent la quantité de cassures de l'ADN dans la cellule. La stabilisation du complexe ADN-topoisomérase II par l'étoposide et l'inhibition de la topoisomérase I par la camptothécine entraînent toutes deux une augmentation des cassures de l'ADN. La FANCB, qui fait partie du réseau complexe qui répare ces dommages, est fonctionnellement inhibée lorsque la quantité de dommages à l'ADN dépasse la capacité de réparation de la voie FA.

L'Amsacrine et le Teniposide, deux inhibiteurs de la topoisomérase II, introduisent une fréquence élevée de cassures de l'ADN qui peuvent saturer la voie FA et, à leur tour, inhiber la FANCB. L'altération de la fonction de la FANCB résulte des dommages insurmontables de l'ADN qu'elle est chargée de réparer. Le bortézomib, bien qu'il n'interagisse pas directement avec l'ADN, perturbe la protéostase, affectant l'environnement cellulaire qui fait partie intégrante de la fonction optimale de la FANCB. En perturbant l'équilibre du renouvellement des protéines, il peut indirectement inhiber le rôle de la protéine FANCB dans la réparation de l'ADN. Les inhibiteurs de PARP tels que le Veliparib, l'Olaparib, le Talazoparib et le Rucaparib amplifient les lésions de l'ADN en empêchant la réparation des cassures simple brin. Cette escalade des dommages à l'ADN entraîne des cassures double brin plus complexes qui mettent à l'épreuve les capacités de réparation de la voie FA. L'inhibition fonctionnelle de la FANCB résulte de l'augmentation de la demande de réparation imposée par ces inhibiteurs de PARP, ce qui a pour effet de surcharger les ressources limitées de la voie FA et son mécanisme de réparation.