Inhibiteurs DNA pol δ ss

Les inhibiteurs courants de l'ADN pol δ ss comprennent notamment la 2'-déoxy-2',2'-difluorocytidine CAS 95058-81-4, la 1-β-D-Arabinofuranosylcytosine CAS 147-94-4 et la 3′-Azido-3′-désoxythymidine CAS 30516-87-1.

Les inhibiteurs de l'ADN polymérase δ simple brin (pol δ ss) sont une classe de composés chimiques conçus pour inhiber spécifiquement l'activité de l'ADN polymérase δ lors de son interaction avec l'ADN simple brin (ADN ss). L'ADN polymérase δ est une enzyme vitale dans la réplication et la réparation de l'ADN, principalement responsable de la synthèse du brin retardataire lors de la réplication. Elle joue un rôle crucial en assurant la précision et l'efficacité de la synthèse de l'ADN. Au cours de la réplication, l'ADN pol δ s'engage avec les modèles d'ADN ss pour ajouter des nucléotides, étendant ainsi les fragments d'Okazaki. Les inhibiteurs de l'ADN pol δ ss ciblent des régions spécifiques impliquées dans l'activité de l'enzyme avec l'ADN ss, souvent en se liant au site actif ou aux régions responsables de l'interaction avec la matrice d'ADN ss, bloquant ainsi sa capacité à effectuer l'ajout de nucléotides. Ces inhibiteurs peuvent agir de manière compétitive, en entrant en compétition avec des substrats naturels, ou de manière non compétitive, en se liant à des sites allostériques qui modifient la fonctionnalité de l'enzyme. La conception des inhibiteurs de l'ADN pol δ ss vise à garantir la spécificité de l'enzyme dans son mode de liaison simple brin, en réduisant les effets potentiels sur d'autres polymérases qui peuvent fonctionner selon des modes différents.

Le développement d'inhibiteurs de l'ADN pol δ ss nécessite une compréhension complète de la structure de l'enzyme, en particulier des régions impliquées dans la reconnaissance et la catalyse de l'ADN ss. Les études structurales à haute résolution utilisant la cristallographie aux rayons X ou la cryo-microscopie électronique (cryo-EM) fournissent des informations détaillées sur le site actif et les interfaces de liaison à l'ADN ss de l'ADN pol δ, permettant l'identification des domaines clés et des sites d'interaction adaptés à la liaison d'inhibiteurs. Des techniques de modélisation informatique, telles que l'amarrage moléculaire et les simulations de dynamique moléculaire, sont ensuite utilisées pour prédire les interactions entre les inhibiteurs potentiels et l'ADN pol δ, afin d'optimiser leur affinité de liaison et leur sélectivité. Les inhibiteurs sont souvent modifiés pour inclure des groupes fonctionnels qui améliorent les interactions spécifiques, telles que les liaisons hydrogène avec les résidus catalytiques ou les contacts hydrophobes qui stabilisent le complexe inhibiteur-enzyme. L'analyse des relations structure-activité (SAR) est utilisée pour affiner de manière itérative la structure chimique, en améliorant les propriétés telles que la solubilité, la stabilité et la sélectivité pour la liaison de l'ADN ss. Les inhibiteurs de l'ADN pol δ ss peuvent aller de petites molécules organiques qui s'adaptent précisément au site actif à des molécules plus complexes capables d'interagir avec plusieurs régions fonctionnelles de l'enzyme, ce qui garantit une perturbation efficace de son activité avec des modèles d'ADN ss. Le développement de ces inhibiteurs associe des techniques avancées de biologie structurale, de synthèse chimique et de calcul pour permettre une compréhension détaillée du rôle de l'ADN pol δ dans la synthèse du brin retardé et de son interaction avec l'ADN simple brin.