Inhibiteurs Diablo

Les inhibiteurs de Diablo les plus courants comprennent, entre autres, l'Embelin CAS 550-24-3, le Ceralasertib CAS 1352226-88-0, le LCL-161 CAS 1005342-46-0, le Birinapant CAS 1260251-31-7 et le Triptolide CAS 38748-32-2.

Les inhibiteurs chimiques de Diablo agissent en interférant avec ses partenaires d'interaction, principalement les protéines inhibitrices de l'apoptose (IAP), favorisant ainsi l'apoptose. L'Embelin se lie directement à XIAP, l'une des IAP qui forment un complexe avec Diablo, inhibant ainsi son activité anti-apoptotique. Un mécanisme similaire est utilisé par le GDC-0152, qui inhibe également XIAP, l'empêchant de former un complexe avec Diablo et favorisant ainsi l'apoptose. Le SM-164 adopte une approche plus large, en ciblant plusieurs IAP, notamment XIAP, cIAP1 et cIAP2. Cette inhibition multi-cibles perturbe davantage le rôle régulateur de Diablo, facilitant ainsi les processus apoptotiques. L'AT-406 agit sélectivement sur les IAP, en particulier XIAP, ainsi que cIAP1 et cIAP2, annulant l'action inhibitrice de Diablo sur l'apoptose.

Le composé LCL161, un autre antagoniste des IAP, se lie à cIAP1 et cIAP2 et les inhibe, ce qui entraîne une activation de l'apoptose qui, dans des circonstances normales, pourrait être freinée par l'interaction de Diablo avec ces protéines. Le birinapant (également connu sous le nom de TL32711) est un mimétique SMAC bivalent qui cible les IAP pour les inhiber. Ce faisant, il perturbe l'interaction entre Diablo et les IAP, ce qui permet à la cascade de signalisation apoptotique de se poursuivre. Le BV-6 fonctionne également comme un mimétique SMAC qui antagonise les IAP, facilitant l'activation des caspases et l'apoptose qui s'ensuit, réduisant ainsi indirectement la capacité de Diablo à inhiber l'apoptose. Le minnelide et sa forme active, le triptolide, modulent la transcription des gènes impliqués dans la voie anti-apoptotique. Ils entraînent une régulation à la baisse des IAP, contrecarrant ainsi indirectement l'effet de Diablo. L'UMI-77 cible Mcl-1, perturbant son interaction avec BAK, une protéine pro-apoptotique. Comme Diablo module l'apoptose par l'intermédiaire des IAP, l'inhibition de Mcl-1 par l'UMI-77 peut favoriser l'activation des protéines pro-apoptotiques régulées par Diablo. Enfin, TW-37 cible Bcl-2, Bcl-xL et Mcl-1, qui font tous partie du réseau de régulation apoptotique qui interagit avec Diablo; l'inhibition de ces protéines peut amplifier le signal apoptotique, diminuant ainsi la capacité de Diablo à inhiber ce processus.