Inhibiteurs CROT

Les inhibiteurs courants de la CROT comprennent notamment l'inhibiteur de lipase, THL CAS 96829-58-2, le maléate de rac perhexiline CAS 6724-53-4, le sel de sodium de (+)-Etomoxir CAS 828934-41-4, le lithium CAS 7439-93-2 et le dihydrochlorure de trimétazidine CAS 13171-25-0.

Les inhibiteurs chimiques de la CROT agissent par divers mécanismes qui empêchent la CROT de participer au métabolisme des acides gras. L'orlistat, un inhibiteur de la lipase, réduit l'absorption gastro-intestinale des graisses, ce qui entraîne une diminution de la disponibilité des acides gras pour la conversion de l'octanoyl-CoA et de la carnitine en octanoylcarnitine, médiée par la CROT. La perhexiline et l'oxfénicine, en inhibant la carnitine palmitoyltransférase (CPT), diminuent l'absorption mitochondriale des acides gras à longue chaîne, réduisant ainsi le pool de substrats pour la CROT. De même, l'inhibition de la CPT1 par l'étomoxir réduit le transport des chaînes d'acyle gras dans les mitochondries, limitant les substrats d'acyle-carnitine nécessaires à la fonction enzymatique de la CROT. Le malonyl-CoA, un inhibiteur naturel de la CPT1, diminue également le pool d'acyl-CoAs gras, limitant indirectement l'activité de la CROT par privation de substrat.

La trimétazidine et la ranolazine inhibent les enzymes de l'oxydation des acides gras, réduisant ainsi la disponibilité des acyl-carnitines pour la CROT. Le mildronate inhibe la γ-butyrobétaïne hydroxylase, ce qui diminue la synthèse de carnitine et, par conséquent, la disponibilité des substrats pour la TRC. La metformine influence indirectement la CROT en activant l'AMPK, ce qui peut conduire à une réduction des niveaux d'acyl-CoA et donc à une diminution de l'activité de la CROT. Le fénofibrate active le PPARα, entraînant une augmentation de l'oxydation des acides gras, ce qui peut épuiser les substrats d'acides gras nécessaires à l'activité de la CROT. L'acide nicotinique réduit la mobilisation des acides gras libres du tissu adipeux, ce qui peut à son tour limiter les substrats disponibles pour la CROT, entraînant une inhibition fonctionnelle de l'activité de la transférase des acides gras de la protéine. Chacun de ces produits chimiques interagit avec différentes facettes du métabolisme des acides gras et, ce faisant, peut supprimer l'activité fonctionnelle de la CROT par le biais d'une réduction de la disponibilité des substrats ou d'une inhibition compétitive.