Inhibiteurs Cbl-3

Les inhibiteurs de Cbl-3 courants comprennent, entre autres, l'Imatinib CAS 152459-95-5, le Dasatinib CAS 302962-49-8, le Nilotinib CAS 641571-10-0, l'AP 24534 CAS 943319-70-8 et le Sorafenib CAS 284461-73-0.

Les inhibiteurs chimiques de Cbl-3 agissent en interférant avec les voies de signalisation et les activités enzymatiques qui sont cruciales pour son rôle d'ubiquitine-protéine ligase E3. L'imatinib, le dasatinib, le nilotinib, le ponatinib et le bosutinib sont des inhibiteurs de tyrosine kinase qui peuvent empêcher la phosphorylation de protéines qui seraient normalement reconnues et ubiquitinées par Cbl-3, inhibant ainsi sa capacité à marquer ces substrats pour les dégrader. L'inhibition de la kinase ABL par l'Imatinib et le Nilotinib, ainsi que des kinases de la famille Src par le Dasatinib et le Bosutinib, désactive les événements de signalisation dépendant de la phosphorylation qui sont nécessaires à l'activation complète de Cbl-3. De même, l'inhibition des kinases à large spectre du Ponatinib inclut ABL, qui est essentiel pour le recrutement et le bon fonctionnement de Cbl-3 dans la signalisation cellulaire.

Le sorafénib et le sunitinib, en tant qu'inhibiteurs de récepteurs à tyrosine kinase à cibles multiples, peuvent perturber les cascades de phosphorylation dont fait partie Cbl-3. En bloquant ces kinases, ces inhibiteurs peuvent limiter la disponibilité de substrats phosphorylés actifs pour Cbl-3, réduisant ainsi son activité d'ubiquitination. L'erlotinib et le gefitinib inhibent spécifiquement le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), un substrat connu de la Cbl-3, ce qui entrave le processus d'internalisation et de dégradation du récepteur médié par la Cbl-3. En empêchant l'activation de l'EGFR, l'Erlotinib et le Gefitinib diminuent indirectement la capacité de Cbl-3 à ubiquitiner et à réguler le renouvellement de ce récepteur. Le lapatinib étend cet effet inhibiteur à HER2 ainsi qu'à EGFR, ce qui élargit encore le champ d'inhibition des récepteurs substrats de Cbl-3. L'inhibition du VEGFR, de l'EGFR et du RET par le vandétanib peut entraîner une diminution de l'ubiquitination de ces kinases médiée par Cbl-3, perturbant ainsi les voies de signalisation qui dépendent de Cbl-3 pour le renouvellement et la régulation négative des récepteurs. Enfin, le Crizotinib, en inhibant c-Met et ALK, peut modifier l'interaction entre ces kinases et Cbl-3, ce qui pourrait nuire à l'ubiquitination et à la dégradation des récepteurs ciblés par Cbl-3.