Inhibiteurs C8α

Les inhibiteurs de C8α courants comprennent, entre autres, le mésylate de nafamostat CAS 82956-11-4, la cyclosporine A CAS 59865-13-3 et l'andrographolide CAS 5508-58-7.

Les inhibiteurs chimiques de C8α agissent en interférant avec la cascade du complément à différents points stratégiques, empêchant ainsi la participation de la protéine au complexe d'attaque membranaire (MAC). L'éculizumab, en se liant à la C5, empêche son clivage en C5a et C5b, une étape cruciale nécessaire à la formation du MAC qui recrute la C8α. La compstatine suit une logique similaire mais agit plus tôt dans la voie; elle empêche le clivage du C3, bloquant ainsi la séquence d'événements qui conduirait à l'activation et à l'assemblage du complexe C5b-8 nécessaire à l'incorporation de C8α dans le MAC. PMX205 et Avacopan sont tous deux des antagonistes du récepteur C5a qui, en bloquant la signalisation en aval, empêchent indirectement le recrutement et l'activité fonctionnelle de C8α dans le CMA. Le mésylate de nafamostat, grâce à son inhibition à large spectre des protéases à sérine, bloque la formation de la C5 convertase, qui est essentielle pour le clivage de la C5 et, par conséquent, pour le recrutement de la C8α.

Dans le même ordre d'idées, K76 COOH et ARC1905 inhibent la formation et la fonction du complexe C5 convertase, empêchant à nouveau le clivage de la C5 et le recrutement ultérieur de la C8α dans le MAC. La benzylamine, par son activité d'inhibiteur de sérine protéase, peut indirectement empêcher l'assemblage du complexe C5b-8 qui recrute C8α, en inhibant les protéases impliquées dans le clivage de C5. L'écallantide cible la kallikréine, une autre protéase de la voie d'activation du complément, qui, si elle était inhibée, empêcherait le clivage de C5 et donc l'engagement de C8α dans le MAC. La cyclosporine A a un effet indirect en liant la cyclophiline, ce qui est associé à l'inhibition de la C3 convertase et aux effets en aval qui incluent la prévention du recrutement de C8α dans le CMA en formation. Enfin, l'andrographolide cible la voie NF-κB, qui intervient dans la régulation de la transcription du facteur de complément. En inhibant cette voie, le clivage de C5 est réduit, ce qui à son tour inhibe indirectement le recrutement de C8α dans le MAC, mettant en évidence une approche unique en ciblant les facteurs de transcription régulateurs en amont de la cascade d'activation du complément.