Inhibiteurs β-1,4-Gal-T4

Les inhibiteurs courants de la β-1,4-Gal-T4 comprennent notamment le sel de sodium d'uridine 5'-diphosphate CAS 21931-53-3, le 2-Deoxy-D-glucose CAS 154-17-6, le PD 98059 CAS 167869-21-8, le MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6 et la Castanospermine CAS 79831-76-8.

Les inhibiteurs chimiques de la β-1,4-galactosyltransférase 4 (β-1,4-Gal-T4) peuvent interférer avec la fonction de l'enzyme par divers mécanismes biochimiques. L'UDP sert d'inhibiteur compétitif, engageant le site actif de la β-1,4-Gal-T4 et empêchant la liaison de ses substrats naturels. Cela réduit efficacement l'activité glycosyltransférase de l'enzyme en bloquant le processus catalytique habituel. De même, le 2-Deoxy-D-glucose agit comme un analogue de substrat, s'incorporant dans les glycoprotéines à la place des sucres habituels. Cette incorporation perturbe la capacité de l'enzyme à reconnaître et à traiter correctement les substrats prévus. Par ailleurs, le PD98059 cible la voie de signalisation MAPK/ERK, qui a des effets régulateurs sur la β-1,4-Gal-T4, diminuant ainsi indirectement l'activité de l'enzyme. Le MG132, un inhibiteur du protéasome, provoque une accumulation de glycoprotéines mal repliées, ce qui peut saturer la machinerie de repliement des protéines de la cellule et réduire la disponibilité des substrats correctement repliés nécessaires à la fonction de la β-1,4-Gal-T4.

En outre, des inhibiteurs tels que la castanospermine et la swainsonine perturbent le traitement des glycoprotéines en inhibant respectivement les glucosidases et la mannosidase II, enzymes nécessaires au bon repliement et à l'élagage des glycoprotéines, que la β-1,4-Gal-T4 modifie ensuite. Une telle inhibition entraîne une réduction de l'activité de l'enzyme en raison d'un manque de substrats correctement traités. La nojirimycine et son dérivé, la désoxynojirimycine, ciblent respectivement les hexosaminidases et les glucosidases, ce qui entraîne un excès de glycoprotéines mal traitées qui entrent en compétition avec les substrats corrects pour attirer l'attention de l'enzyme. L'inhibition de la mannosidase I par la kifunensine entraîne également des glycoprotéines mal traitées, qui ne conviennent pas à l'action de la β-1,4-Gal-T4. La Brefeldine A perturbe la structure et la fonction de l'appareil de Golgi, où la β-1,4-Gal-T4 est localisée et agit, ce qui compromet gravement la capacité de l'enzyme à modifier les glycoprotéines. Enfin, la tunicamycine et la 1-désoxymannojirimycine empêchent la formation de la glycosylation liée à l'azote et inhibent la mannosidase I, respectivement. Ce faisant, elles garantissent que les glycoprotéines qui servent de substrats à la β-1,4-Gal-T4 ne sont pas créées sous la forme correcte ou ne sont pas traitées correctement, ce qui inhibe la fonction globale de l'enzyme.