Inhibiteurs ATF-6

Les inhibiteurs courants de l'ATF-6 comprennent, entre autres, le chlorhydrate d'AEBSF CAS 30827-99-7, l'E-64 CAS 66701-25-5, le MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, la Kifunensine CAS 109944-15-2 et la Brefeldine A CAS 20350-15-6.

Les inhibiteurs chimiques de l'ATF-6 peuvent exercer leurs effets inhibiteurs par le biais de divers mécanismes qui perturbent l'activation et la fonction de la protéine dans l'environnement cellulaire. L'AEBSF, un inhibiteur de sérine protéase, empêche l'activation protéolytique de l'ATF-6, étape nécessaire à sa fonction en réponse au stress du réticulum endoplasmique (RE). De même, l'E-64, en inhibant de manière irréversible les protéases à cystéine, perturbe le traitement protéolytique de l'ATF-6, un événement crucial pour son activation. L'ALLN, ou Calpain Inhibitor I, cible les calpaïnes et les voies de dégradation protéasomique, toutes deux impliquées dans le clivage et la régulation de l'ATF-6, ce qui conduit à son inhibition. Le MG-132 inhibe également l'ATF-6 en inhibant le protéasome, qui est responsable de la dégradation des protéines mal repliées et pourrait également dégrader le domaine cytoplasmique de l'ATF-6, réduisant ainsi son activité transcriptionnelle.

La kifunensine et la tunicamycine perturbent les processus de glycosylation; comme l'ATF-6 a besoin d'une glycosylation correcte pour fonctionner, l'interférence de ces substances chimiques entraîne son inhibition. La Brefeldine A perturbe le trafic ER-to-Golgi, une voie essentielle à l'activation de l'ATF-6. Cette perturbation empêche l'ATF-6 d'atteindre le Golgi où il est transformé en sa forme active. La thapsigargin, en inhibant la SERCA, induit un stress du RE, qui peut conduire à la dégradation de l'ATF-6 avant qu'il ne devienne fonctionnellement actif. Le salubrinal et le guanabenz prolongent l'état de phosphorylation de l'eIF2α, une modification nécessaire à l'activation de l'ATF-6 pendant le stress du RE; leur action entraîne donc l'inhibition de l'ATF-6. Sephin1 cible également la phosphorylation de l'eIF2α, assurant ainsi l'inactivité de l'ATF-6 en empêchant l'atténuation des signaux de stress nécessaires à son activation. Enfin, ISRIB inhibe l'activation de l'ATF-6 en inversant les effets de la phosphorylation de l'eIF2α, une étape critique pour la fonction de l'ATF-6, maintenant ainsi l'ATF-6 dans un état inactif. Chacun de ces produits chimiques agit sur des voies ou des processus cellulaires spécifiques qui sont intimement liés au bon fonctionnement de l'ATF-6, ce qui entraîne son inhibition.