ASB-1 Activateurs

Les activateurs courants de l'ASB-1 comprennent, entre autres, le MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, le bortézomib CAS 179324-69-7, l'inhibiteur de l'ubiquitine E1, PYR-41 CAS 418805-02-4, l'inhibiteur JNK XVI CAS 1410880-22-6 et le Wnt-C59 CAS 1243243-89-1.

Les activateurs ASB-1 agissent en modulant le système ubiquitine-protéasome (UPS), une voie essentielle qui gère le renouvellement des protéines dans les cellules. Des composés comme le MG132, la lactacystine et le bortézomib agissent comme des inhibiteurs du protéasome, ce qui entraîne l'accumulation de protéines ubiquitinées. Cette accumulation peut renforcer l'activité fonctionnelle de l'ASB-1, car l'activité E3 ligase de la protéine devient plus cruciale lorsqu'il y a plus de substrats à traiter. La présence accrue de ces protéines ubiquitinées peut indirectement signaler la nécessité d'une plus grande activité de l'ASB-1 pour maintenir la protéostase cellulaire. Dans ce contexte, le rôle de l'ASB-1 est essentiel pour la dégradation ciblée des protéines, et la présence de ces inhibiteurs nécessite l'augmentation fonctionnelle de l'ASB-1 pour faire face à la charge accrue de protéines destinées à la dégradation.

De même, des composés tels que PYR-41, IU1, P22077 et MLN4924 sont des inhibiteurs qui ont un impact sur différentes enzymes impliquées dans la voie UPS, telles que les enzymes d'activation de l'ubiquitine (E1) et les enzymes de désubiquitinisation (DUB). En inhibant ces enzymes, ils provoquent une augmentation des protéines ubiquitinées, ce qui, comme dans le cas des inhibiteurs du protéasome, pourrait signaler la nécessité d'une activité accrue de l'ASB-1. Par exemple, l'IU1 inhibe l'USP14, qui autrement éliminerait l'ubiquitine des protéines, stabilisant ainsi les protéines conjuguées à l'ubiquitine et nécessitant indirectement une activité accrue des ligases à ubiquitine telles que l'ASB-1. L'équilibre complexe de l'ubiquitination et de la désubiquitination est maintenu par un réseau d'enzymes, et la perturbation causée par ces inhibiteurs peut conduire à un état cellulaire où la fonction de l'ASB-1 est indirectement renforcée pour rétablir l'homéostasie. L'inhibition par le MLN4924 de l'enzyme activatrice NEDD8 est particulièrement importante car elle modifie l'état de neddylation des ligases Cullin-RING, affectant indirectement le paysage de l'ubiquitination et renforçant l'activité fonctionnelle de l'ASB-1.