Inhibiteurs ADAM18

Les inhibiteurs courants de l'ADAM18 comprennent, sans s'y limiter, le Marimastat CAS 154039-60-8, le TAPI-2 CAS 187034-31-7, le GM 6001 CAS 142880-36-2, la Doxycycline-d6 et le PD 166866 CAS 192705-79-6.

Les inhibiteurs de l'ADAM18 sont une classe de composés chimiques conçus pour inhiber spécifiquement l'activité de l'ADAM18, un membre de la famille des protéines ADAM (A Disintegrin And Metalloprotease). L'ADAM18 est impliquée dans une variété de processus cellulaires, y compris le traitement protéolytique et les interactions cellule-cellule, en grande partie grâce à ses domaines métalloprotéase et désintégration. Ces domaines permettent à ADAM18 de cliver d'autres protéines et de se lier aux intégrines ou à d'autres récepteurs de la surface cellulaire. Les inhibiteurs de l'ADAM18 sont généralement conçus pour bloquer l'activité de la métalloprotéase en se liant à l'ion zinc catalytique ou en occupant le site actif, empêchant ainsi l'enzyme de cliver ses substrats. Ces inhibiteurs comprennent souvent des groupes fonctionnels qui peuvent interagir avec des résidus clés du site actif, tels que des groupes hydroxamate ou sulfhydryle qui chélatent l'ion zinc, ainsi que des régions hydrophobes qui interagissent avec les résidus protéiques environnants pour stabiliser le complexe inhibiteur-protéine.Le développement des inhibiteurs d'ADAM18 est guidé par une compréhension détaillée de la structure tridimensionnelle de la protéine, en particulier de la configuration de son domaine métalloprotéase. Des techniques de biologie structurale telles que la cristallographie aux rayons X ou la cryo-microscopie électronique sont utilisées pour élucider le site actif de l'enzyme, ce qui permet de connaître les acides aminés spécifiques et la coordination du zinc qui sont essentiels à la fonction catalytique. Sur la base de ces informations, des inhibiteurs sont conçus pour s'insérer précisément dans le site actif, perturbant la liaison du substrat ou l'activité enzymatique. Les outils de modélisation informatique, tels que les simulations d'amarrage moléculaire et de dynamique moléculaire, sont également utilisés pour prédire et optimiser les interactions entre ADAM18 et les inhibiteurs potentiels, afin d'améliorer leur affinité de liaison et leur sélectivité. Certains inhibiteurs peuvent également agir de manière allostérique en se liant à des régions situées en dehors du domaine catalytique et en induisant des changements de conformation qui réduisent l'activité de l'ADAM18. Ces inhibiteurs sont des outils importants pour étudier le rôle de l'ADAM18 dans les processus protéolytiques et la signalisation cellulaire, ce qui permet d'explorer les fonctions biologiques plus larges régulées par cette métalloprotéase dans divers contextes cellulaires.